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洛那法尼是一种怎样的药物? 1

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洛那法尼是一种具有抑制作用的法尼基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂,对H-ras,K-ras和N-ras具有作用,其IC50分别为1.9nM,5.2nM和2.8nM。

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洛那法尼适用于哪些疾病?

洛那法尼适用于治疗患有早年衰老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的患者,病程需超过12个月。

洛那法尼的作用机制是什么?

洛那法尼属于法尼基转移酶抑制剂(FTIs),可以阻断早衰蛋白的法尼基化过程。

使用洛那法尼可能出现的不良反应有哪些?

使用洛那法尼可能引起呕吐、腹泻、感染、恶心、食欲不振、疲劳、上呼吸道感染、腹部疼痛、肌肉骨骼疼痛、电解质异常、体质量减轻、头痛、骨髓抑制、AST升高、血液碳酸氢盐降低、咳嗽、高血压和ALT升高等不良反应。

洛那法尼的合成方法是怎样的?

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洛那法尼的合成路线包括以下步骤:首先,在苯并环庚并吡啶(I)的10位引入溴原子,然后通过硝化(I)得到硝基化合物(II)和(III)的混合物,再用硅胶色谱法分离出主要的9-硝基异构体(III)。接着,在回流的乙醇水溶液中,用铁屑和还原(III)的硝基得到胺(IV),并在10位进行溴化。随后,使用重氮化法将溴化苯胺(VI)脱氨基,再用次磷酸还原生成的重氮盐得到三卤化合物(VI)。在沸腾的浓盐酸中,水解(VI)的氨基甲酸酯基得到哌啶(VII)。最后,在回流甲苯中使用DIBAL-H还原(VII)的C-11双键,得到相应的外消旋哌啶。为了分离对映体,可以使用ChiralPak AD柱进行高效液相色谱法分离,或者使用N-乙酰-L-苯丙氨酸作为拆分剂进行化学拆分。在EDC和存在下,将合适的R-(+)对映体(VIII)与N-Boc-哌啶基乙酸(IX)偶联,得到受保护的酰胺(X)。然后,用三氟乙酸水解Boc保护基,最后用三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶(XI)得到所需的甲酰胺侧链,即洛那法尼。

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