如何制备克唑替尼的重要中间体? ¹

克唑替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。它可以有效地抑制肝细胞生长因子受体(HGFR)和ALK的生长。而3-羟基-2-硝基吡啶则是合成克唑替尼的重要中间体。

制备3-羟基吡啶

在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌的250ml三颈烧瓶中，加入85ml浓度为20%的盐酸溶液。然后慢慢滴加10g的糠胺，滴加完毕后冷却至10℃，再慢慢滴加19ml浓度为30%的H₂O₂，滴加时间为30～40分钟。滴加完毕后，保温1.5小时，加热至100℃，回流2.5～3小时。反应完毕后冷却至室温，用1mol/L的NaOH调节pH至7～8，用乙醚多次萃取，得到3-羟基吡啶8.1g，产率为83%。

制备3-羟基-2-硝基吡啶

将10g的3-羟基吡啶、80ml的乙酸乙酯、4.2g的KNO₃和21ml的乙酸酐加入250ml的三口瓶中，以45℃的温度加热磁力搅拌反应。反应完毕后冷却至室温，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤1～2次，取滤液用NaOH饱和溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取3～4次。取萃取液加热回流1小时后，冷却过滤，取滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，置于旋转蒸发仪上浓缩后，置于干燥箱烘干。得到3-羟基-2-硝基吡啶11.9g，产率为81%。

克唑替尼的应用

一种名为CN201210484008.0的专利公开了一种合成6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的方法。该方法是将3-羟基-2-硝基吡啶与甲醇钠溶于甲醇中，低温下滴加液溴，继续反应后加入醋酸，最后浓缩得到粗产品。通过纯化和与2-溴-2,2-二甲基乙酸乙酯在碱存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，再经过还原纯化得到克唑替尼。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510769632.9一种3-羟基-2-硝基吡啶的合成工艺

[2]CN201210484008.0一种6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法