什么是Mocetinostat？ ¹

引言：

Mocetinostat是一种小分子药物，属于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它主要通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性来调节基因表达，从而影响细胞的增殖和分化。Mocetinostat在抗癌研究中具有重要的研究意义。

简介：什么是Mocetinostat？

MGCD0103 (Mocetinostat) 的化学名为N-(2-氨基苯基) -4-(［［4-( 吡啶-3-基) 嘧啶-2-基］氨基］甲基) 苯甲酰胺，CAS 登记号为 726169-73-9，分子式为 C23H20N6O。Mocetinostat系由加拿大 Methyl-Gene 公司研制的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶( HDAC) 抑制剂，苯甲酰胺类 HDAC 抑制剂以其较高的选择性、良好的口服生物利用度和抗肿瘤活性而备受关注，现已完成针对慢性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床研究，发展前景较好。

1. 药效学

在人类癌细胞中，MGCD0103 在微摩尔剂量下即可诱导核心组蛋白 H3 和 H4 乙酰化。在过去的 HDACI 临床试验中，通过使用免疫印迹、ELISA 或流式细胞术研究外周白细胞中组蛋白乙酰化的诱导情况，或通过免疫组织化学研究肿瘤组织中组蛋白乙酰化的诱导情况，来监测患者的药效学作用。这些检测方法使用抗乙酰化 H3 组蛋白抗体检测乙酰化组蛋白 H3，这需要使外周白细胞通透以使抗体固定。事实上，这些检测方法的灵敏度低和可用临床材料的限制使其使用具有挑战性。最近，开发了一种 HDAC 检测方法，使用可渗透细胞的 HDAC 小分子底物在患者完整的外周白细胞中进行检测。使用该检测法对 MGCD0103 进行的药效学研究表明，它抑制了 HDAC 酶活性，这与组蛋白乙酰化的诱导相关。这些研究表明，在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床试验中，HDAC 活性的抑制呈剂量依赖性增加。虽然没有证据表明这些检测法对 HDAC 的抑制与临床结果之间存在明确的相关性，但这些发现为 MGCD0103 的作用提供了原理证明。

2. 药代动力学和代谢

动物模型中的药代动力学数据显示良好的口服生物利用度 。在实体瘤和白血病患者中，MGCD0103 显示出良好的药代动力学特征，暴露呈剂量依赖性，半衰期约为 7–11 小时。重复给药后几乎没有蓄积，这表明该药物或其代谢物不太可能诱导代谢清除途径。药代动力学分析表明患者之间存在差异，将 MGCD0103 与低 pH 饮料（如碳酸软饮料）共同给药可改善这种差异。已有研究表明，MGCD0103 与其他 HDAc 抑制剂类似，通过胆汁和粪便途径清除，但尚无关于药物在血浆中的结合和消除的公开数据。

3. Mocetinostat的作用机制

所有 HDAC 抑制剂都会诱导组蛋白 H3 过度乙酰化，与抑制增殖、诱导细胞分化和凋亡相关。Mocetinostat是一种新型的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 同型选择性抑制剂。HDAC 抑制剂通过启动被不当关闭的肿瘤抑制基因起作用。肿瘤抑制基因是抵御癌症的天然防御手段。因此，推测使用莫西替诺他特异性抑制与癌症有关的 HDAC 可能会恢复正常细胞功能并减少或抑制肿瘤生长。

尽管HDI的作用机制尚未完全了解，但在分子水平上，抑制HDAC活性会导致乙酰化蛋白质的积累，包括组蛋白、转录因子（包括p53）、微管蛋白和热休克蛋白90。这些变化会干扰肿瘤细胞的增殖、存活和维持。事实上，HDI的作用机制很复杂，包括通过上调p21发挥直接的抗增殖作用以及影响JAK信号转导和转录激活因子 (STAT) 和AKT通路、外在和内在凋亡通路、诱导细胞周期停滞、自噬性细胞死亡和衰老。此外，它还被证实可以通过改变趋化因子的分泌来调节微环境。已发表文献中描述的癌细胞对 HDI 产生耐药性的机制多种多样，因为细胞中各种通路的改变都可能抑制其活性。已证实的组蛋白去乙酰化酶抑制剂耐药性决定因素包括药物外排、靶标过度表达和脱敏、染色质改变、应激反应机制和抗凋亡机制，以及抗氧化防御通路的上调。HDAC 抑制剂被发现具有抗癌功能，可作为多种癌症的新型治疗药物。

4. 专家意见

MGCD0103 耐受性良好，表现出良好的药代动力学和药效学特征，显示出靶标抑制和临床反应。它诱导细胞死亡和自噬，与蛋白酶体抑制剂协同作用，并影响非组蛋白靶标，例如微管。2008 年，由于潜在的心脏并发症，试验中新患者的招募被暂时中止。由于未发现 MGCD0103 暴露与心包积液之间的相关性，这一限制于 2009 年解除。MGCD0103 临床试验的新患者招募要求在招募前排除被诊断为严重心脏异常的患者。临床和药效学数据支持每周三次以 90 毫克固定剂量给药。MGCD0103 在几种血液病中表现出良好的抗肿瘤活性。

5. 警告

Mocetinostat是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，主要用于研究其在抗癌治疗中的潜力。它通过调节基因表达和细胞周期，显示出对多种癌症的治疗前景。然而，由于Mocetinostat的使用涉及复杂的药物作用机制及潜在副作用，患者在使用该药物前应咨询专业医生，以确保其适合个人健康状况并获得最佳治疗建议。请务必在医生指导下使用Mocetinostat，确保安全和疗效。

参考：
[1]姜玲,张庆伟,王铁闯,等.抗肿瘤药物mocetinostat的合成[J].中国新药杂志,2016,25(03):344-347.

[2]https://go.drugbank.com/drugs/DB11830

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Mocetinostat

[4]Boumber Y, Younes A, Garcia-Manero G. Mocetinostat (MGCD0103): a review of an isotype-specific histone deacetylase inhibitor[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2011, 20(6): 823-829.