引言：
(S)-3-羟基丁酸甲酯是一种具有重要生物活性的化合物，广泛应用于制药和生物化学研究。其合成方法多样且具有挑战性，通常需要经过精确的步骤和催化条件，以确保得到高纯度的目标产物。
简述：
(S)-3-羟基丁酸甲酯，英文名称：Methyl (S)-(+)-3-hydroxybutyrate，CAS：53562-86-0，分子式：C5H10O3，外观与性状：液体，密度：1.071 g/mL at 25 ℃(lit.)，沸点：63 ℃ at 10 mm Hg(lit.)。具有光学活性的羟基丁酸酯类化合物是一类非常有用的化合物，其对映体通常被用来作为有机合成的手性砌块，也可以作为合成一些天然化合物和药物的中间体，常见的羟基丁酸乙酯以及带卤素的羟基丁酸乙酯的合成已有较多的报道。
1. 合成
从生物法出发，以固定化活性酵母为生物催化剂，在水相中由乙酰乙酸甲酯经不对称还原直接得到具有光学活性的(S)-羟基丁酸甲酯，提高了酵母的利用率和产物分离效率。
使用海藻酸钠和氯化钙对面包酵母进行固定化，制备了实心海藻钙胶珠。研究了酵母包埋的密度以及固定化后酵母在水相中的反应性能。结果表明，固定化后的产品收率比游离细胞提高了18%。当海藻酸钠与湿酵母的质量比为1:10时，制备的胶珠表现出较高的强度，并且反应效果优于其他配比的胶珠。此外，对包埋后胶珠内酵母的生长情况进行分析发现，在使用葡萄糖作为碳源的条件下，胶珠内的细胞在24小时内生长密度达到最大值；考察了固定化酵母在不同的底物浓度反应温度和缓冲液 pH 等条件下，产物(S)-3-羟基丁酸甲酯的收率和 e.e.值:得到了在较高的底物浓度下，固定化酵母与游离细胞相比有一定的耐受性，固定化酵母在催化过程中最适pH为6.0，最适反应温度为 35℃、底物的转化率达100%，收率为61.7%，e.e.值达 80%。固定化酵母经过6个批次132h 的反应，酵母的催化能力有所下降，收率为开始的77%、胶珠的强度亦有所下降。
2. 应用举例
（1）合成苏沃雷生关键手性高哌嗪中间体
李春霓等人以（S）-3-羟基丁酸甲酯为起始原料，与4-甲氧基苄胺发生取代反应后经红铝还原，再与邻硝基苯磺酰氮丙啶发生开环加成反应，之后发生分子内Mitsunobu环合，最终用氯甲酸氯乙酯脱去对甲氧基苄基保护基，生成关键中间体（R）-7-甲基-1-[（2-硝基苯基）磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷盐酸盐。
（2）（+）-fusurestin A的全功能十氢化萘骨架的聚合合成
在Karre Nagaraju等人的报道中，立体选择性地从 (+)-香茅醛和 (S)-(+)-3-羟基丁酸甲酯合成 (+)-fusarisetin A 的全功能化十氢化萘骨架。双环骨架是使用分子内狄尔斯-阿尔德反应构建的。
（3）合成宏观球状体
Yuji Matsuya等人报道了一种使用闭环复分解（RCM）作为大环化步骤的大球形A和B的新的全合成。RCM的底物可以由易得的手性材料(S)-3-羟基丁酸甲酯和（S）-（?）-乳酸甲酯合成，效率高。RCM在Grubbs的Ru复合物存在下进行，为这些天然产物提供了一种新的有效合成路线。
参考：
[1]李春霓,邱康,戢良超,等. 苏沃雷生关键手性高哌嗪中间体的合成及工艺优化 [J]. 中国药物化学杂志, 2024, 34 (02): 93-98. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.02.002.
[2]倪宏亮,姚善泾. 固定化活性酵母制备(S)-3-羟基丁酸甲酯[C]// 中国化工学会化学工程专业委员会,中国化工学会生物化工专业委员会. 第三届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集（上）. 浙江大学化学工程与生物工程学系;浙江大学化学工程与生物工程学系;, 2006: 1.
[3]Nagaraju K, Mainkar P S, Chandrasekhar S. Convergent synthesis of fully functionalized decalin skeleton of (+)-fusarisetin A[J]. Tetrahedron Letters, 2015, 56(2): 404-405.
[4]Matsuya Y, Kawaguchi T, Nemoto H. New strategy for the total synthesis of macrosphelides A and B based on ring-closing metathesis[J]. Organic Letters, 2003, 5(16): 2939-2941.
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