引言：
氟尿苷（Floxuridine）是一种用于癌症治疗的抗代谢药物，其独特的作用机制使其在抑制肿瘤细胞生长方面非常有效。本文将深入探讨氟尿苷的化学性质、作用机制及其在抗癌治疗中的应用，揭示其作为抗肿瘤药物的关键功能。
简介：
氟尿苷属于称为抗代谢物的药物组。它用于治疗某些类型的癌症。氟尿苷会干扰癌细胞的生长，癌细胞最终会被破坏。由于正常身体细胞的生长也可能受到氟尿苷的影响，因此也会发生其他影响。其中一些可能很严重，必须向您的医生报告。其他影响，如脱发，可能并不严重，但可能会引起关注。使用药物后数月或数年内可能不会出现某些效果。在开始使用氟尿苷治疗之前，您和您的医生应该讨论这种药物的好处以及使用它的风险。氟尿苷只能由医生或在医生的直接监督下给药。
1. 氟尿苷的作用
氟尿苷是一种氟嘧啶(氟脱氧尿苷；FUDR)。氟尿苷的作用是什么？氟尿苷对多种实体瘤具有抗肿瘤作用，包括肝癌、胃肠道腺癌和结直肠癌。氟尿苷与氟尿嘧啶一样，需要转化为一磷酸盐，可能还需要转化为三磷酸盐。它似乎通过抑制产生或与三磷酸胸苷直接竞争而起作用，这是 DNA 合成所必需的。Floxuridine 于 1970 年在美国被批准用作抗癌药物，主要通过连续输注到肝动脉中以治疗转移性结肠癌或结肠癌转移切除后给药。Floxuridine 以粉末形式提供，用于 500 mg 小瓶（5 mL、100 mg/mL）的复溶，有几种通用形式。氟尿苷通常通过输注泵注入肝动脉，剂量为 0.1-0.6 mg/kg/天。由于肝脏代谢氟尿苷，因此通过直接输注到肝动脉中给药可消除可能严重的全身副作用。动脉内治疗的常见副作用包括骨髓抑制、疲劳、虚弱、头痛、头晕、失眠、感觉异常、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、口腔炎和皮疹。
2. 药效学
氟尿苷主要通过阻止新生细胞的生长起作用。该药物基本上阻止了 DNA 在新的和快速发育的细胞中形成，这是癌细胞的标志。因此，氟尿苷杀死癌细胞。对于结直肠癌和肝转移，普通成年人应给予动脉内剂量 0.1-0.6 mg/kg/天作为连续输注，持续至达到无法耐受的毒性（白细胞计数< 3,500/mm3 或血小板计数< 100,000/mm3）。其他物种的致死剂量如下。LD50是暴露于该药物的生物体死亡的一半致死剂量。
Floxuridine 是一种嘧啶类似物，可作为细胞分裂 S 期的抑制剂。这选择性地杀死快速分裂的细胞。抗代谢物伪装成嘧啶样分子，可防止正常嘧啶在细胞周期的 S 期掺入 DNA 中。氟尿嘧啶（氟尿苷分解代谢的最终产物）阻断一种将胞嘧啶核苷转化为脱氧衍生物的酶。此外，由于氟尿嘧啶阻断胸苷核苷酸掺入DNA链中，DNA合成受到进一步抑制。
3. 氟尿苷作用机制
氟尿嘧啶迅速分解代谢形成5-氟尿嘧啶，这是药物的活性成分。5-氟尿嘧啶主要通过干扰DNA合成发挥作用；然而，它也可能通过物理掺入RNA来抑制虚假RNA的形成。也是一种核苷磷酸化酶抑制剂，可阻止RNA合成中预先形成的尿嘧啶的利用。氟尿苷还可以形成5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-磷酸(FUDR-MP)， FUDR-MP是氟尿苷的一磷酸，可抑制DNA合成过程中在脱氧尿苷酸甲基化为胸苷酸中发挥作用的胸苷酸合成酶。因此，FUDR-MP干扰DNA合成。
4. 协同效应和联合疗法
氟尿苷是一种具有抗癌特性的嘧啶核苷类似物，通常迅速分解代谢形成5-氟尿嘧啶。虽然它本身可以作为一种治疗方法，但它有与其他抗癌药物联合使用时产生协同效应的潜力。
4.1 探索与其他抗癌药物的协同作用
当两种药物的联合作用大于其单独作用的总和时，即发生协同作用。研究人员正在积极研究氟尿苷与各种药物的协同潜力，包括:
（1）辣椒素
Yasmine Radwan 等人定量研究封装在脂质纳米胶囊（LNCs）中的辣椒素和5-氟尿嘧啶（5-FU）新组合的协同治疗效果。所研制的纳米制剂为单分散，空LNC、Cap-LNCs和5-FU-LNCs的平均粒径（PS）分别为31、43.8和127.3 nm，表面电荷分别为-35.4、-21.7和-31.4 mV，具有良好的物理稳定性。透射电镜显微照片显示，负载药物的LNCs的球形形貌与DLS获得的PS相当。另一方面，所有生物学评估都证实了联合载药LNC的抗增殖效果优于游离药物对应物。研究结果强调了药物（辣椒素和5-FU）的潜在协同活性，以及通过掺入LNCs广泛增强其生物活性。这些有希望的结果将为乳腺癌患者临床前和临床研究中进一步采用新型组合纳米制剂铺平道路。
（2）薯蓣
Sareh Kamran等人研究了5-氟尿嘧啶(5-FU)和薯蓣皂苷在体外模型对结直肠癌细胞的协同作用。采用MTT法检测不同浓度的5-FU和薯蓣皂苷单独或联合作用于HCT-116细胞后的增殖情况。使用CompuSyn软件计算联合指数(CI)和剂量降低指数(DRI)。使用Combenefit软件进行等线图分析和协同性判定，使用SynergyFinder 2.0软件计算协同性评分。通过AO/PI双染法和annexin V荧光显微镜和流式细胞术检测细胞的凋亡特征。结果表明，5-FU的DRI降低3倍，且CI值小于1，提示有协同作用。处理72 h后，AO/PI显微镜下可见凋亡和死亡细胞。流式细胞术分析证实联合用药的凋亡作用比单独使用5-FU更显著。本研究的结果提供了一种潜在的策略，通过协同研究模型来降低5-FU对结直肠癌细胞的细胞毒性并增强其疗效。
这些只是几个例子，关于发现更多与氟尿苷相关的协同药物组合的研究正在进行中。
4.2 氟尿苷作用机制的临床应用
氟尿苷的作用机制涉及破坏癌细胞内的DNA合成。由于这种机制，它在各种癌症类型和条件下都有应用:
（1）结直肠癌
氟尿苷是结直肠癌的主要治疗方法，常与其他药物联合使用。
（2）乳腺癌
在某些情况下，氟尿苷可作为乳腺癌辅助治疗(手术后治疗)的一部分。
（3）头颈癌
氟尿苷可与其他疗法联合使用，治疗头颈癌。
5. 常见问题解答
（1）氟尿苷给药后会转化成什么？
氟尿苷是一种抗肿瘤的抗代谢物，当快速注射时被代谢成氟尿嘧啶。氟尿苷是一种无菌的、无热原的、用于重建的冻干粉末。当缓慢、连续、动脉内输注时，它被转化为单磷酸氟尿定。
（2）氟尿苷是前药吗？
氟尿苷是美国FDA于1970年批准的用于治疗结直肠癌的5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生物。氟尿苷是一种抑制胸苷酸合成酶的核苷类似物前体药，对金黄色葡萄球菌(MIC: 0.0039 mg/L)和表皮葡萄球菌(MIC: 0.0078 mg/L)的敏感和耐药菌株均具有杀菌活性。氟尿苷的抗代谢作用主要是通过细菌固有的脱氧核糖核苷激酶(dNK)转化FdUrd后形成的氟脱氧尿苷单磷酸(fdeoxyuridine monophosphate, FdUrd)抑制胸苷酸合成酶而获得。因此，这些核苷类似物的激活和后续活性依赖于非常特异的细菌dnk的存在。
6. 结论
氟尿苷通过其独特的结构伪装成正常的嘧啶碱基，在DNA合成过程中掺入细胞，从而破坏正常的DNA复制和修复机制。其作用机制的关键在于氟取代了第5位的氢，扰乱了正常的氢键模式，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。这种机制特别有效地抑制了快速分裂的癌细胞，使氟尿苷成为一种强效的抗癌药物。通过深入理解其作用机制，可以更好地利用氟尿苷进行癌症治疗，并为开发新的抗肿瘤药物提供有价值的参考。需要注意的是，氟尿苷的使用和治疗方案取决于各种因素，应由合格的医学专业人员确定。
参考：
[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Floxuridine
[2]https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/floxuridine-injection-route/description/drg-20063833
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548421/
[4]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/floxuridine
[5]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37067846/
[6]https://www.mdpi.com/2673-9976/7/1/6
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