引言：
霉酚酸酯作为一种重要的免疫抑制剂，在器官移植等领域发挥着关键作用。深入了解其作用机制，不仅有助于优化临床应用，也有望为新型免疫调节药物的研发提供新的思路。
简介：
霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil 或 MorpholinoethylesterRS 61443，麦考酚酸啉乙酯，简称MMF)由美国先达(Syntex)公司开发，罗氏公司商品名为骁悉。霉酚酸酯是一类免疫抑制剂药物的成员，通常与其他药物（如环孢素和类固醇）联合使用，以抑制接受器官移植（如肾脏、心脏或肝脏）患者的免疫反应。在器官移植过程中，患者的白细胞会试图排斥移植的器官。霉酚酸酯通过抑制白细胞的排斥反应，从而有效防止移植器官被排斥。这种药只有在医生的处方下才能使用。霉酚酸酯的结构如下：
1. 霉酚酸酯抑制哪种酶？
免疫抑制剂 MMF（霉酚酸酯）已越来越多地取代肾移植中的 AZA（硫唑嘌呤）。MMF 是 MPA（霉酚酸）的前体药物，可抑制淋巴细胞 IMPDH（肌苷单磷酸脱氢酶），从而大幅降低体外和体内淋巴细胞增殖所必需的 GTP 浓度。严重肾脏疾病时红细胞 GTP 浓度通常会升高，但在成功植入后会恢复正常。因此，肾移植接受者的 GTP 升高可能预示着免疫抑制即将失效和移植失败。
2. 霉酚酸酯作用机制
霉酚酸酯 (MMF，CellCept) 是霉酚酸 (MPA) 的前体药物，是肌苷-5'-单磷酸脱氢酶的抑制剂。MPA 优先消耗 T 和 B 淋巴细胞中的鸟苷核苷酸并抑制其增殖，从而抑制细胞介导的免疫反应和抗体形成。MPA 还抑制粘附分子的糖基化和表达，以及淋巴细胞和单核细胞向炎症部位的募集。MPA 消耗四氢生物蝶呤并减少诱导性 NO 合酶产生一氧化氮，但不影响组成性 NO 合酶的活性。活化的巨噬细胞产生 NO 和超氧化物，它们结合产生对组织有损伤的过氧亚硝酸盐。通过这两种机制，MMF 发挥抗炎活性。与钙调神经磷酸酶抑制剂不同，MMF 没有肾毒性，也不会诱导纤维化的 TGFbeta 的产生。 MMF 不会升高接受者的血压、胆固醇水平或甘油三酯水平。MMF 可减少同种异体移植接受者的急性和慢性排斥反应，对某些肾病有效。越来越多的证据表明 MMF 可能对某些自身免疫性疾病具有临床效用。
3. 霉酚酸酯在体内如何发挥作用？
（1）MMF 抑制体内活化的T-淋巴细胞和 B-淋巴细胞
MMF的活性成分MPA能有效地、非竟争性且可逆性地抑制次黄核苷酸脱氢酶(IMPDH)，IMPDH 催化合成黄嘌呤核苷酸(XMP)是鸟嘌呤的从头合成途经且是不可逆的，但XMP经IMPDH化合成次黄核苷酸(IMP)是可逆的。所以MPA阻止鸟嘌呤的从头合成途经，使鸟核苷酸耗竭，进而阻断 DNA 和 RNA的合成。抗原激活的T-淋巴细胞和 B-淋巴细胞主要依赖于鸟嘌呤的从头合成途经，而别的细胞则可以通过补救途经合成，所以MMF的特异性很强，在体内主要阻止 T-淋巴细胞和 B-淋巴细胞的增生活化，从而抑制抗体形成和细胞毒T细胞分裂。
MMF抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的程度与MMF的活性成分--MPA的浓度有关，当 MPA 浓度>5μM时，98%的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性被抑制。
（2）抑制抗体生成
实验研究证实，在低于临床有效浓度时，MPA几乎完全抑制多克隆活化B细胞产生抗体，在达到临床有效浓度时，MPA可完全抑制IgE合成，但对活化T细胞诱导CD40配体的表达无影响。
（3）对部分细胞因子无影响
实验表明，MPA 达临床有效浓度时，对活化单核细胞产生IL-1β无抑制作用。对丝裂原活化人外周血淋巴细胞产生IL-2的影响也甚微。MPA不干扰T细胞早期活化和信号传递以及对T细胞诱导 CD40 配体的表达无影响。
（4）抑制岩藻糖和甘露糖转化为糖蛋白
岩藻糖和甘露糖转化形成的糖蛋白在白细胞与内皮细胞之间以及白细胞与靶细胞之间发挥黏附分子的作用。MPA 对这些糖蛋白的抑制作用不仅干扰了淋巴细胞与其他细胞的相互作用，还能显著减少淋巴细胞和单核细胞向慢性炎症区域及血管化器官移植排斥区域的聚集。
（5）对中性粒细胞的影响
实验结果表明，在临床有效浓度下，MPA显著降低了淋巴细胞和单核细胞内的GTP含量，但对中性粒细胞的影响不显著。MPA不干扰中性粒细胞对趋化因子的反应及其超氧化物生成能力，因此其长期使用不会增加细菌感染的发生率。
（6）对其他细胞的影响
MPA能抑制血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞及内皮细胞的增殖，而对精原细胞无抑制作用。
4. 建议
综上所述，霉酚酸酯作为一种有效的免疫抑制剂，在临床应用中具有广泛前景。然而，其作用机制复杂，且个体差异较大。 因此，患者在使用霉酚酸酯治疗时，务必咨询医生，详细了解药物的作用原理、适应症、不良反应以及注意事项。 只有在医生的指导下，才能最大限度地发挥药物的疗效，并降低不良反应的发生风险。
参考：
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[7]https://go.drugbank.com/drugs/DB00688
[8]维基百科
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