引言：
合成(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯是一项复杂的有机合成任务，涉及多步反应和特定的立体化学控制。该化合物的合成不仅需关注反应条件，还需优化中间体的处理，以确保最终产物的高纯度和有效性。
简述：
瑞舒伐他汀钙于2003年在美国上市，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，属于新一代全合成单一对映异构体的他汀类药物。它广泛用于治疗血胆固醇过高、血脂蛋白异常及动脉粥样硬化，并能有效提高高密度胆固醇（HDL）的浓度。瑞舒伐他汀钙以其强效、良好的安全性和较少的副作用而著称，对降低心血管疾病风险具有显著的临床效果。化合物(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其化学结构式如下所示：
1. 合成
（1）式2化合物的制备
三口反应瓶中放入150ml二氯甲烷，将30.0g(108.5mmol)化合物III加入溶液中，搅拌20min。控温20～30℃分批加入18.5g(114.1mmol)羰基二咪唑，搅拌2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物31.9g。收率90.0％，GC纯度为95.0％。
（2）式1化合物(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的制备
在400ml二氯甲烷中加入三苯基甲基溴化膦54.7g，搅拌至完全溶解。降温至-40℃，氮气保护下滴加浓度为：2.0mol/L甲基锂溶液76.6ml，滴毕，保温反应4小时，将得到反应液冷藏待用。
在200ml二氯甲烷中加入50.0g式2化合物，搅拌1h溶解，再加入34.8g2-(乙磺酰基)苯并噻唑，滴加至上述反应液中，控温至-30℃搅拌冷却3小时。
[0051] 反应完成后，将反应液降温至室温，向反应液中加入400ml二氯甲烷萃取，常压浓缩回收二氯甲烷，浓缩完成后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相。再加入15g硫酸镁进行干燥2小时，过滤除去干燥剂，得到溶液进行减压蒸馏，得到黄色油状物。
将得到黄色油状物溶于100ml甲基叔丁基醚中，控温5℃滴加正己烷100ml,搅拌结晶，过滤，真空烘干得类白色晶体40.68g。收率49.7％，HPLC纯度为99.3％。
2. 分析
瑞舒伐他汀钙的重要中间体(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的质量研究，尤为必要。
何海兵等人报道了一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的高效液相色谱分析法，主要由以下步骤组成：（1）取(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯原料，制成浓度为0.1～1mg/mL的样品溶液；（2）选取2μL～50μL的样品溶液注入液相色谱仪中；（3）采用反相色谱柱，以甲醇和pH值为2～7的缓冲盐为流动相进行梯度洗脱，该梯度洗脱的流速为0.5ml/min～1.5ml/min、检测波长为210nm～260nm。该方法解决了未知杂质对(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的干扰，具有操作简单、重复性好、专属性高的优点。
参考：
[1]王玉静,郭新征.医药中间体(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯的液相色谱分析[J].健康之路,2018,17(10):4.
[2] 宿迁阿尔法科技有限公司. 一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法:CN202211182341.6[P]. 2023-02-03.
[3] 峨眉山天梁星制药有限公司. 一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的高效液相色谱分析法:CN201210462620.8[P]. 2013-03-13.
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