本文旨在介绍合成5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑的方法，以帮助读者了解如何有效地合成这一重要化学品。
背景：西洛他唑(Cilostazol)的化学名称为(6-[4-(1-环己基-1 H-四唑-5-基)-丁氧基]-3,4二氢-2(1H)喹诺啉酮),具有抗血小板聚集及扩张血管作用,能够有效地改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇跛行。本品于1978年由日本大冢制药有限公司合成,并于1999年在美国作为治疗间歇性跛行的药物上市。西洛他唑主要由两个关键中间体对接而成:一是5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑,二是6-羟基-3,4二氢-2 (1H)喹诺啉酮。以醇类物质为溶剂,两者在碱性条件下加热反应即可生成西洛他唑。前者作为西洛他唑的重要中间体,其合成方法倍受关注。
合成：
1. 方法一：
以δ-环戊内酯和环己胺为原料,生成N-环己基-5-羟基戊酰胺,之后与PCl5反应,以吡啶为相转移催化剂,中间体不分离,直接与叠氮化钠发生反应,生成目标产物,总收率76.7%。具体实验步骤如下：
（1）N-环己基-5-羟基戊酰胺的合成
在1000mL的四口烧瓶中,氮气保护下加入100g (1mol)δ-戊内酯和148g (1.5mol)环己胺,油浴缓慢升温至150℃,保温反应2h,反应完毕后,用高真空蒸出过量的环己胺,降温至100℃左右,加入200mL乙酸乙酯,搅拌1h,倒入烧杯中冷冻、析晶、过滤,用冷乙酸乙酯洗滤饼,得白色N-环己基-5-羟基戊酰胺固体170g,收率85.0%。
（2）5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑的合成
在500mL的四口烧瓶中加入N-环己基-5-羟基戊酰胺固体25g (0.13mol),三氯甲烷200mL,降温至-10～0℃,缓慢分批加入五氯化磷50g (0.24mol),在此温度下反应1h,然后升温至20～30℃反应3h,降温至0～5℃左右,加入催化剂吡啶15g,在该温度下反应1h,维持此温度加入Na N3 12.5g (0.19mol),冷却反应1h,然后升温至20～30℃,反应6～10h,将反应物到入冰水中洗,将有机相到入烧杯中,然后加入稀NaOH溶液搅拌下分解未反应的NaN3,水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥有机相,蒸除溶剂氯仿,得到黏稠状油状物。所得粗品用V (异丙醇):V(水)=3:1溶液重结晶,得到无色针状结晶——目标产物26.9g,收率89%。熔点:48～49℃。
2. 方法二：
以δ-环戊内酯和环己胺为原料，经缩合、氯化、缩合得到5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑。在环缩合反应中采用了纳米碳纳米管代替HNs，并选择了合适的相转移催化剂。无需对2进行分离纯化，直接加入NaN与2在PTC和有机碱存在下发生反应。总收率为78%。具体实验操作为：
（1）N-环己基-5-羟基戊酰胺（3)
将邻戊内酯33g(337mmol)与环己胺33g(330mmol)的混合物在120℃下搅拌11h后冷却至80℃。在混合物中加入乙酸乙酯250mL，回流1h，冷却至0℃，搅拌1h。过滤后得到白色固体粉末58.4g(收率89%)，无需进一步提纯直接用于下一步反应。
（2）5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑的合成（1)
将25g(12mmol)五氯化磷分批加入38.4 g(42mmol)氯仿90mL搅拌溶液中，在-1℃-5C下搅拌30min，加热至25℃，搅拌1.5h~2h。在含有2吡啶的混合物中加入4.2g(53mmol)。在30℃下搅拌3h后，冷却至0℃，加入NaN3 6.0g(80 mmol)。将混合物静置过夜，然后加入8%的NaOH分解过量的NaN3，并将混合物的pH调节为13。然后分离有机层，用10%的HCl酸化至pH 5。除去溶剂后，用石油醚-CHCl萃取粘性红褐色残渣得白针结晶1 8.9g（收率87%），熔点48.3℃~49.2℃。
参考文献：
[1]杜会茹,李丽娟,蒋翠岚等. 5-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-四氮唑的合成研究 [J]. 精细与专用化学品, 2011, 19 (12): 36-38. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2011.12.014.
[2]贾义霞,高建荣,盛卫坚等. 血小板阻聚药物中间体N-环己基-5-氯丁基-1H-四氮唑的合成(英文) [J]. 合成化学, 2003, (02): 150-152.
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