如何制备(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸？ ¹

背景及概述

氨基糖甙类抗生素的半合成中，常使用(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸（HABA）作为首选侧链。大多数抗生素在接上(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸后，其抗菌活性会增加，尤其对耐药菌的抗菌活性增长显著。此外，(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸也是阿米卡星原料药合成的起始物料或关键中间体。

图1：(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸的性状图

制备方法

关于(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸的合成方法已有国内外多篇报道。本文介绍一种以谷氨酸为起始物料，经过羟基化、环合、氨解、霍夫曼等反应步骤制备目标化合物(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸的方法。

实验操作：

首先，取谷氨酸(含量99%)12.12g(0.0816M)，加水32ml，在搅拌下缓缓加入浓盐酸9.5ml，维持温度30℃至40℃。然后，取亚硝酸钠6.3g(含量98%，0.09M)，溶于18ml水中，将该溶液以0.025ml/分的流速加入谷氨酸溶液中。加完后，检查应无谷氨酸残留，用旋转浓缩器减压浓缩至糖浆状，加浓盐酸1.8ml，升温至98℃至100℃，真空度≥-0.09 MPa，进行环合反应2.5小时。待反应结束后，放冷，结晶，得到含NaCl的白色固形物Y-羧基-Y-丁内酯。

接下来，在-5℃下向Y-羧基-Y-丁内酯中加入浓氨水35ml，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，直至固形物完全溶解，得到α-羟基戊酰胺酸铵盐溶液。另外，将3.44g氢氧化钠(0.086M)溶于10ml水中，降温至0℃后加入到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥ -0.09MPa，抽除氨得到α-羟基戊酰胺酸的钠盐溶液。

最后，取NaOCl溶液51ml(含量11.81%)和10M NaOH溶液62ml(0.62M)，在三颈瓶中混匀并冷却到0℃以下。在强烈搅拌下将(α-羟基戊酰胺酸钠溶液流加入，反应温度维持在0℃至10℃，反应时间1小时。然后迅速升温至50℃，再维持反应3小时。降至室温后用浓盐酸中和至PH3.5至4.5，上离子交换柱，用2M NH4OH溶液解析，收集含(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸的解析液(用TLC确定)。最后，在≤50℃下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶3小时，过滤，用乙醇洗涤结晶，烘干，得(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸，收率65.5%。

参考文献

[1] 肖敏，吴筱屏.立体选择性合成(S,S)—2—羟基—3—氨基—4—苯基丁酸．《化学试剂》，1996