本文将探讨5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成策略，旨在为5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备提供系统化的指导。
简述：5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺是一个抗抑郁药维拉佐酮的中间体。维拉佐酮由Trovis Pharma LLC制药公司研制，于2011年1月21日由FDA批准上市，用于治疗成年人重度抑郁症。
合成：
1. 方法一：
以5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯为起始原料，经醚化、环合、酰胺化、取代及脱保护反应制得关键中间体5-(1- 哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5)。具体实验操作如下：
（1）5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2)
将5-溴水杨醛(20.1 g，0.1 mol)、甲苯(100 ml)、碳酸钾(15.9 g，0.13 mol)和溴化正四丁铵(1.6 g， 5 mmol)依次加入反应瓶中，室温搅拌下滴加溴代丙二酸二乙酯(31 g，0.13 mol)，滴毕升温至回流搅拌反应20 h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入水 (1 000 ml)，室温搅拌15 min，过滤，滤饼用水洗 至中性，减压干燥后用乙醇重结晶，得类白色固体 2(23.9 g，89％)，mp 61～62 ℃。
（2）5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺(3)
将2(13.5 g，0.05 mol)、NMP(300 ml)和甲酰胺 (4.5 g，0.1 mol)加入反应瓶中，室温搅拌30 min，加入30％甲醇钠的甲醇溶液(30 ml)，室温搅拌反应3 h，冷却至10 ℃左右，将反应混合物倒入水 (300 ml)中搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，60 ℃减 压干燥，得浅棕色固体3(11 g，92％)，mp 211～213 ℃。
（3）5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(4)
将3(12 g，0.05 mol)、4-叔丁氧基羰基哌嗪(14.7 g，0.08 mol)、叔丁醇钠(19.2 g，0.2 mol)、 Pd(dba)2(0.57 g，1 mmol)、三正丁膦(0.2 g，1 mmol)和无水乙二醇二甲醚(250 ml)加至反应瓶中，氮气保护下加热至120～130℃，搅拌反应15 h。 减压蒸除溶剂，向残留物中加入水(500 ml)和甲基叔丁醚(400 ml)，室温搅拌15 min，分出有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得类白色固体4(12 g，71％)，mp 199～200 ℃。
（4）5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5)
将4(6.8 g，0.02 mol)加至溶有氯化氢(15.0 g) 的甲醇溶液(300 ml)中，室温搅拌反应2 h。将反应混合物倒入水(500 ml)中，过滤，滤饼用水洗涤， 70 ℃减压干燥，得类白色固体5(4.3 g，87.8％)，mp 253～255 ℃。
2. 方法二：
以对硝基苯酚为起始原料，经甲酰化、环合、还原、N-烃化及氨解5步反应得到关键中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(8)。合成路线如下：
3. 方法三：
（1）以5-硝基水杨醛和溴乙酸乙酯为原料，合成5-硝基苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优反应条件为反应温度为105℃，碳酸钾作为碱，溶剂为NMP，反应时间为7h，物料5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯与溴乙酸乙酯的物质的量的比值为1.2∶1.0，反应产率为93.5％，94.6％纯度的类白色固体，最终产率为85.6％。
（2）5-硝基苯并呋喃-2-羧酸甲酯为原料还原合成5-氨基苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优的工艺条件为：催化剂的量与投料的质量比为0.1:1.0，反应压力为0.3MPa，反应温度为25℃，反应时间为7h，较佳实验结果产率为96.9％。
（3）以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸甲酯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为原料，合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯；较优的工艺条件:反应溶剂为正丁醇、反应温度为110℃、投料物质的量为1.5∶1.0、反应时间为8h，使得反应产率达到42.9％。
（4）以5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯为原料，合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。较优的工艺条件:氨水与原料的物质的量比为30.0∶1.0，反应温度为45℃，反应时间为5h，产率达到98.8％。
参考文献：
[1]田野,童仲夏,梁振等. 维拉佐酮的合成工艺研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2015, 25 (02): 118-121. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.02.007.
[2]王启发,程青芳,陈娜等. 盐酸维拉唑酮的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (01): 3-5+12. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2013.01.010.
[3]林娟. 新型抗抑郁药维拉佐酮中间体的合成工艺研究[D]. 南京理工大学, 2013.
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