如何合成(4R，6S)-6-氨基基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯？ ¹

这篇文章将介绍(4R，6S)-6-氨基基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的有效合成方法，旨在为合成他汀类药物的研究工作提供启示。

简述：(4R，6S)-6-氨基基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是合成他汀类药物的重要中间体。

他汀类药物是当前广泛应用于临床的降血脂药物，能有效减少低密度脂蛋白的合成，降低血浆中的胆固醇和脂蛋白含量。其主要作用机制在于通过强力抑制人体内胆固醇合成过程中的生物酶—3-羟基-3-甲基戊二酸A(HMG-COA)还原酶，降低体内游离胆固醇水平，促进极低密度脂蛋白(LDL)残余物和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最终实现降低总胆固醇和LDL水平的效果。

合成：

以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始物料，经加成、羟基保护、酶促还原、双羟基保护、取代等步骤，合成化合物(4R，6S)-6-乙酰氧甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，具体步骤如下：

（1）保护基反应:

取100克(S)-4-氯-3-羟基丁腈溶于500毫升四口瓶中，缓慢滴加54.2克六甲基二硅胺烷，在15～20℃下保温反应6小时，然后通过减压蒸发去除反应液中的六甲基二硅胺烷。随后加入20克甲苯和20克水，搅拌20分钟后进行液-液萃取，将甲苯层再次与20克水混合，进行水洗分离，减压蒸发甲苯层得到148.5克(3S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈。

（2）加成反应:

将锌粉30g、四氢呋喃200g、甲烷磺酸50g加入500ml四口瓶，(3S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈100g，50～55℃保温反应1小时。保温完成后，缓慢滴加60g溴乙酸叔丁酯引发加成反应，保温反应6小时，点板确认反应完成(点板条件:正己烷/乙酸乙酯=2/1)。反应完成加入已称量的盐酸中进行淬灭，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层40～45℃减压蒸尽四氢呋喃，得(5S)-6-氯-3-羰基-5-羟基乙酸叔丁酯121.6g。

（3） 酶促还原反应:

将葡萄糖160g和水172g加入500ml四口瓶中，加热，搅拌至溶解，再加入100g(5S)-6-氯-3-羰基-5-羟基乙酸叔丁酯，配制10%碳酸钠水溶液，缓慢滴加调节p H6～7，依次加入G酶2.5g、H酶3.0g、辅酶1.6g，反应6小时，点板确认酶促还原反应完成(点板条件:正己烷/乙酸乙酯=2/1)，若反应不完全可补加酶液，直至反应完全。反应结束，加入100g乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置分层，有机层减压蒸尽乙酸乙酯，得(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基乙酸叔丁酯101.1g。

（4）保护基反应:

将(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基乙酸叔丁酯100g、2.2-二甲氧基丙烷140g和对甲苯磺酸3.0g加入到四口瓶中，氮气条件下室温反应1小时，减压蒸干后，加100g石油醚和30g水搅拌，萃取分液，石油醚层加无水硫酸钠干燥，减压蒸干得(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯104.8g。

（5）取代反应:

(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯100g，四丁基溴化铵40g投入四口瓶中，加入乙酸钠700g，100～120℃条件下反应约24h。将反应液倒入20g水及100g正己烷中，搅拌，萃取分液，水层用20g正己烷萃取，合并有机相用20g水洗涤，静置析晶，抽滤，晶体用冷冻正己烷漂洗，干燥得到浅黄色固体43.4g。

参考文献：

[1]李树学,崔宏鹏,杨晓杰等.(4R,6S)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯合成研究[J].内蒙古石油化工,2022,48(01):8-12.