本文将介绍合成巴柳氮二钠的方法，以期让读者能够更深刻地了解该化合物的制备过程。
简介：美国FDA批准了Salix Pharmaceuticals公司的巴柳氮二钠 (balsalazide di-Na， Colazal) ， 用于治疗轻到中度活动期溃疡性结肠炎，这是一种慢性和致衰弱性胃肠道炎性疾病。巴柳氮二钠是一种5-ASA的无磺胺前药， 是近10年来FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎的第1个新化学实体 (NCE) ，它是通过将这种有效的抗炎药直接输送到结肠， 似乎是起一种局部抗炎作用。临床试验结果表明， 它的安全性和疗效为它成为轻到中度活动期溃疡性结肠炎的一线治疗药打下基础。它的疗程为12周。临床试验中最常见的不良反应有头痛和腹痛。
合成：
以对硝基苯甲酰氯为起始原料 ，经缩合、还原、重氮化、偶合、成盐等反应制得巴柳氮二钠。具体步骤如下：
（1）N-对硝基苯甲酰-β-丙氨酸(Ⅲ)的制备
于2000 ml反应瓶中，加入水1000 ml、氢氧化钠135.5 g(3.25 mol)、β-氨基丙酸142.0 g(1.57mol)，室温搅拌使溶解。冰浴冷至3～5 ℃，分批加入对硝基苯甲酰氯(Ⅱ)252.5 g(1.35 mol)，加毕维持搅拌1 h，室温搅拌2 h，得浅黄绿色溶液。将之倾入由37%浓盐酸543 ml和约200 g冰组成的混合物中析晶。抽滤，滤饼分别以水、丙酮洗涤，干燥得浅黄色固体Ⅲ 269.1 g，mp 162～164 ℃，收率83.7%(以对硝基苯甲酰氯计)。
（2）N-对氨基苯甲酰-β-丙氨酸(Ⅳ)的制备
于1000 ml氢化反应釜中，加入化合物Ⅲ 64.3 g(0.26 mol)、乙醇540 ml、5%Pd-C 8.5 g，通入H2，常压、室温搅拌反应5～6 h[TLC跟踪，展开剂:乙酸乙酯-甲醇(1∶1)]。过滤，滤液减压浓缩至小体积，冰浴冷却下倾入乙醚(约700 ml)中析晶。抽滤，滤饼以乙醚洗涤，得白色固体Ⅳ 41.6 g，mp 152～154 ℃，收率76.2%。
（3）巴柳氮(Ⅵ)的制备
在1000毫升的反应瓶中，加入Ⅳ 41.6克（0.20摩尔）、37%盐酸57毫升（0.68摩尔）、水470毫升，搅拌使其溶解。将冰盐浴冷却至-5℃，然后滴加预先冷却的亚硝酸钠14.2克（0.21摩尔）和水95毫升配制的溶液。滴加完毕后，在冰盐浴（约-5～0℃）条件下搅拌反应3小时，得到重氮盐溶液Ⅴ。
于2000 ml反应瓶中，加入氢氧化钠17.0 g(0.426 mol)、碳酸钠33.1 g(0.31 mol)、水330 ml、水杨酸28.4 g(0.21 mol)，搅拌使溶解，冰盐浴冷却至-2 ℃，分批加入重氮盐溶液Ⅴ。加毕，补加少量碳酸氢钠，调至反应液pH 8，搅拌反应3～4 h。将反应液倾入由37%盐酸100 ml和冰(约100 g)配成的混合液中，析出大量土黄色固体，抽滤，滤饼以水洗涤(至滤液pH 4～5)，干燥得粗品。以乙醇-水重结晶，得桔黄色固体Ⅵ 65.6 g，mp 254～257 ℃，收率91.8%(文献[1]mp 254～255 ℃，收率78.8%)。
（4）巴柳氮二钠(Ⅰ)的制备
在3000毫升的反应瓶中，加入Ⅵ 65.4克（0.18摩尔）、乙醇1900毫升，加热搅拌使其溶解，然后滴加由氢氧化钠146克（0.37摩尔）和乙醇170毫升配制的溶液。在监测pH值的过程中，将其调节至pH 9～10。搅拌反应0.5小时后，进行抽滤，用乙醇（80毫升×3次）洗涤滤饼，随后在50℃下进行真空干燥，得到橙色固体Ⅰ，质量为68.1克，熔点大于350℃，收率为92.7%。
参考文献：
[1]柴雨柱,徐军,王浦海等. 巴柳氮二钠的合成 [J]. 华西药学杂志, 2004, (06): 431-433. DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2004.06.010.
[2]巴柳氮二钠 [J]. 中国新药杂志, 2000, (09): 662.
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