芳香族溴酸精细化学品主要用作有机合成、医药和染料中间体。3-溴-5-氯苯甲酸作为一种芳香族溴酸，可用于磷酸二酯酶PDE4和胆碱受体(mACHRs)抑制剂的合成，也可用于合成治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
国外对3-溴-5-氯苯甲酸合成的文献报道有：Scarborough等[1]以2-氨基-5-硝基甲苯为原料，经溴代、重氮化及重氮盐转化、还原、氧化等反应得到产物，该方法存在反应步骤多、工艺路线长的不足。以3-氯-4-氨基联苯为原料，经溴代、重氮化及重氮盐转化、铬酸氧化反应得到产物，该工艺路线虽然步骤少，但原料不易得到，成本高，且未见总收率报道。以邻甲基乙酰苯胺为原料，分别经溴代、氯化、水解、重氮化及转换、氧化等反应得到产物。以上方法均采用液溴作溴化剂，存在操作环境差的不足。目前，国内尚未见3-溴-5-氯苯甲酸合成的文献报道。笔者选用2-氨基-5-氯苯甲酸为原料，以N一溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂，经溴化、重氮化及重氮盐转化反应来制得3-溴-5-氯苯甲酸，总收率41．7％，合成路线如下：
图1 3-溴-5-氯苯甲酸的合成路线图
2-氨基·3-溴-5-氯苯甲酸的制备（溴化反应）
在装配有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的250 mL四颈瓶中分别加入8．6g(0．05 mol)2-氨基-5-氯-苯甲酸和15 mL DMF，加热搅拌溶解，在40℃分批加入8．9 g(0．05 mol)NBS，加完后在40℃继续反应60 min，反应完毕后将反应液倒入冷水中，析出粉红色固体，过滤、用2×10 mL水洗、干燥，得2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸粗品13．5 g。用无水乙醇重结晶，得2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸白色结晶9．8 g(含量99．5％)，熔程225．6～227．8℃(文献值[1]225～228℃)，收率77．8％。1H NMR(500 MHz，DMSO)：12．21(s，1H，COOH)，7．83(d，1H，Ar)，7．46(dd，1H，Ar)，7．25(d，1H，Ar)．13 C NMR(125 MHz，DMSO)：163．12，134．72，133．44，131．28，130．14，129．83，118．54。
3-溴-5-氯苯甲酸的制备(重氮化、重氮盐转化)
在装配有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的250mL四颈瓶中依次加入11．2 g(0．045 mol)2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸、98％浓硫酸12 mL，搅拌溶解后，控制反应温度在10℃缓慢滴加30％亚硝酸钠的水溶液5．4 g，滴加完毕后继续保温反应1h备用。在另一装配有温度计、回流冷凝管的250 mL四颈瓶中加入2．4 g(0．04 mol)铜粉和50 mL乙醇，在加热回流下滴加上述反应液，30 min内滴加完毕，继续回流1 h。稍冷后将反应装置改为蒸馏装置，蒸馏回收大部分乙醇，冷却，将反应液倒入冰水中，析出黄色的固体9．8 g。用无水乙醇重结晶，得3-溴-5-氯苯甲酸白色晶体7．29(含量99．6％)，熔程190．0～192．0℃(文献值[1]189～190℃)，总收率41．7％(以2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸计)。保温时间保持不变，适当提高重氮化反应的温度有助于提高产物的收率，但继续提高温度到10℃时，产品收率反而下降，原因是重氮化反应是亲电取代反应，2-氨基-3-溴苯甲酸碱性较弱，适当提高温度可以加快重氮化反应速率，但反应温度过高会使亚硝酸和重氮盐分解，反而使产物收率下降，因此，适宜的重氮化反应温度为5℃。
以2-氨基-5-氯苯甲酸为原料，用NBS作溴化试剂，在45℃发生溴化反应，溴化产物经重氮化及重氮盐转化得到3-溴-5-氯苯甲酸，总收率41．7％(以2-氨基-5-氯苯甲酸计)。该工艺路线简单，操作简便，是一种可行的3-溴-5-氯苯甲酸合成方法。
Cohen; Raper Journal of the Chemical Society, 1904 , vol. 85, p. 1269
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