如何制备2,6-二氯-3-硝基吡啶? ¹

2,6-二氯-3-硝基吡啶是一种重要的医药中间体，可用于合成抗溃疡药物泰妥拉唑和非阿片类中枢性镇痛药氟吡汀等药物。

目前，制备2,6-二氯-3-硝基吡啶的方法是以2,6-二氯吡啶为原料，通过硝化试剂如发烟硝酸或混酸（硝酸与硫酸的混合物）进行硝化反应。已有文献报道使用10当量90％的硝酸和硫酸作为硝化试剂，收率为64.5％。另外，也有专利文件提出使用发烟硫酸作为溶剂，加入1.5当量30％的硝酸进行硝化，收率为70％。还有一种方法是使用发烟硫酸作为溶剂，采用2.5当量浓硝酸和硫酸的混酸作为硝化试剂，收率为76％。还有一种方法是使用硫酸作为溶剂，以2,6-二氯吡啶为原料，硝酸为硝化试剂，添加1-30％当量的氨基磺酸催化剂，在20-150℃进行硝化反应。

制备方法

一种制备2,6-二氯-3-硝基吡啶的方法，包括以下步骤：

(1) 在溶剂A或无溶剂条件下，通过有机碱催化，使2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯进行1,4-加成反应，然后加入氨，经环化反应制得2,6-二羟基-3-硝基吡啶；

(2) 在溶剂B中，通过氯代反应使2,6-二羟基-3-硝基吡啶和氯代试剂反应，制得2,6-二氯-3-硝基吡啶。

根据本发明的方法，各步骤中的优选工艺条件及量比如下：

在步骤(1)中，溶剂A可以选择N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或氯苯中的一种或两种以上的组合。溶剂A和2-卤代丙烯酸酯的质量比为(0-10):1，更优选的质量比为(3-5):1。

步骤(1)中，2-硝基乙酸酯和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为1:(0.90-1.1)。

步骤(1)中，2-卤代丙烯酸酯可以选择2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸异丙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸异丙酯、2-溴丙烯酸叔丁酯。

步骤(1)中，有机碱可以选择1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合。有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1-5％。1,4-加成反应的温度为20-70℃。氨可以来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液，氨和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为(2.0-5.0)：1。环化反应在40-90℃反应2-6小时，然后在120-160℃反应2-6小时，采用升温反应模式。

在步骤(2)中，溶剂B可以选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合。溶剂B和2,6-二羟基-3-硝基吡啶的质量比为(0-15):1。氯代反应所用的氯代试剂可以选择氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气之一或其组合。氯代反应的温度为40-120℃。

其中，R=甲基、乙基、异丙基或叔丁基，X=氯或溴。

参考资料

[1]李维思, 徐强, 薛谊,等. 一种2,6-二氯-3-硝基吡啶的制备方法:, 2014.