引言：
L-脯氨酸苄酯盐酸盐作为一种生物活性分子，在医药和化学研究领域中具有多种重要用途。其主要应用包括作为药物的中间体和原料药，用于合成各种生物活性化合物和药物。
简介：
L-脯氨酸苄酯盐酸盐，英文名称：L-Proline benzyl ester hydrochloride，CAS：16652-71-4，分子式：C12H16ClNO2，外观与性状：白色结晶，密度：1.121g/cm3，折射率：1.4365。广泛应用于肽化学中并用作不对称狄尔斯-阿尔德反应中的手性助剂。
1. 应用
L-脯氨酸甲酯盐酸盐可用作：
（1）肽合成的基本构件。
（2）一种用于通过 Biginelli 缩合反应与芳基醛、乙酰乙酸甲酯和尿素合成3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮的催化剂。
（3）制备脯氨酰脯氨酸的反应物。
2. 应用举例：合成磺胺类药物
Seikwan Oh等人报道了磺胺类药物 4-22 作为新型组蛋白脱乙酰酶 （HDAC） 抑制剂的简单合成。关键的合成策略包括 L-脯氨酸苄酯盐酸盐的 N-磺酰化 （2） 和 N-磺酰氯 3 与胺的高产率偶联反应。具体如下：
（1）以（L）-脯氨酸（1）为起始原料制备了一系列磺胺类药物4-22，在二氯甲烷中的氯化亚砜存在下与苯甲醇缩合，得到L-脯氨酸苄酯盐酸盐（2），收率为68%。
化合物 2 在甲苯中用磺酰氯 (SO2Cl2) 处理，生成关键中间体 3 ，产率为 72%。随后，在二异丙基乙胺 (DIPEA) 和 4-二甲氨基吡啶 (4-DMAP) 存在下，将其与 L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和 L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐在二氯甲烷中偶联，分别得到 90% 和 93% 产率的 4 和 6。磺酰胺 4 和 6 很容易被氢氧化锂水溶液或 1N 氢氧化钠水溶液水解，得到酸 7，产率分别为 80% 和 71%。在该水解反应中，碱性水解（1N-NaOH/MeOH 或 LiOH、H2O2、THF/H2O）比酸性水解（3N-HCl/THF-H2O、TFA/CH2Cl2）更有利于制备酸 7，因为产率更高且易于处理。此外，与 1N-NaOH 条件相比，LiOH 条件可获得更高的产率（如下图）。
（2）为了生成磺酰胺 5，PMB-胺 10 由化合物 8 制备而成，化合物 8 用新鲜制备的 4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯乙酰亚胺酯（在 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯存在下用 Cl3CCN 处理市售的对甲氧基苄醇）和催化量的三氟甲磺酸钪保护，得到 9 ，随后在 1,4-二氧六环中用 3N-HCl 水溶液处理以除去 N-Boc 基团，从而以 62% 的产率（两步）得到 10（如下图）。有趣的是，磺酰氯 3 与 10 的缩合反应顺利进行，以低产率生成 5。不幸的是，化合物 5 不稳定，分离和表征存在问题。
（3）然后将磺酰氯 3 与几种胺[包括芳香环的胺；(S)-(+)-乙基-4-苯基丁酸-2-胺、2-噻吩乙胺、4-氟苯乙胺、吡哆胺、(R)-(+)-α-甲基苄胺和 (S)-(+)-α-(甲氧基甲基)苯乙胺；包括脂肪族基团的胺；N,N-二甲基乙二胺；1-(2-氨基乙基)吡咯烷、(S)-(+)-2-(羟基甲基)吡咯烷、N-(2-羟基乙基)哌嗪、N-(2-氨基乙基)吗啉和 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙胺]在二氯甲烷中在 DIPEA 和 4-DMAP 存在下偶联，以高产率生成磺酰胺 11-22（如下图）。
参考：
[1]https://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/
[2]https://www.scientificlabs.ie/product/amino-acid-derivatives/
[3]Oh S, Moon H I, Son I H, et al. Synthesis of sulfonamides and evaluation of their histone deacetylase (HDAC) activity[J]. Molecules, 2007, 12(5): 1125-1135.
[4]Córdova A, Reed N N, Ashley J A, et al. Convenient synthesis of L-proline benzyl ester[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 1999, 9(21): 3119-3122.
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