本文将探讨盐酸阿考替胺三水合物的合成方法，旨在为读者提供深入了解和应用该药物的指导。
简述：目前胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要病因，因此促胃肠动力药是目前治疗 FD 的主要药物。常用的促胃肠动力药有多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4 受体激动剂莫沙必利、西沙必利和胃动素受体激动剂，以及乙酰胆酯酶 （AChE） 抑制剂阿考替胺等。
阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的FD 治疗药物，盐酸阿考替胺，全称为 N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4 ,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物，自 2013 年在日本上市以来，受到全球各界的广泛关注。
合成：
1. 方法一：
2，4，5-三羟基苯甲酸（2）与碘甲烷进行烃化反应、水解反应得到2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3），再与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（4）缩合得到2-[（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-羧酸甲酯（5），然后与N，N-二异丙基乙二胺酰化、与盐酸成盐、精制得盐酸阿考替胺三水合物（1），总收率78.4％。具体实验步骤如下：
（1）2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸（3）
在反应瓶中加入2，4，5-三羟基苯甲酸（51.1 g，0.3 moL）、氢氧化钠（40 g，1.0 moL）和乙醇1000mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3 mL碘甲烷（1 moL），滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，TLC显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入氢氧化钠（20.0 g，0.5 moL）和水200 mL，维持温度在50℃，搅拌2 h。控制温度10℃以下，滴加3 mol/L稀盐酸（约230 mL）调节pH值至4.5，逐渐析出白色固体，搅拌1h，冷却至室温。抽滤，滤饼加2000mL水，用乙酸乙酯（3×1500 mL）萃取，合并有机层，用水（3×2000 mL）洗涤，40～50℃真空干燥3 h，得白色固体3（54.1 g，91%）。
（2）2-[（2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-羧酸甲酯（5）
将3（39.8 g，0.2 moL）、4（34.8 g，0.22 moL）与2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪（42.1 g，0.24 moL）悬浮在装有800 mL二氯甲烷的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加三乙胺（50.6 g，0.5 moL）与200 mL二氯甲烷组成的混合溶液，20 min内滴加完毕后继续搅拌0.5小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶2 h，过滤，真空干燥，得白色固体（64.9g，96%，以3计），mp246～247℃。
（3）盐酸阿考替胺三水合物（1）
将5（50.9 g，0.15 moL）与1000 mLDMSO置于四颈瓶中，N2气保护下加入N，N-二异丙基乙二胺（43.3g，0.3 moL），加热至110℃反应6小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300 mL的正丁醇，然后依次用10%的碳酸氢钠（150 mL）和饱和食盐水（150mL）洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后在冰水浴条件下，用浓盐酸（约50 mL）将体系的pH值调至1～2，搅拌4h，析出白色固体。过滤，滤液减压浓缩，将浓缩物加入乙酸乙酯（750 mL），加热至40 ℃待固体全部溶解，自然冷却析晶约2 h，过滤，真空干燥约3h，得白色粉
末状固体1（72.9 g，89.7％），mp194～195℃，纯度99.8%[HPLC归一化法]。
2. 方法二：
2,4,5-三甲氧基苯甲酸经氯化铝脱甲基得 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸，与亚磷酸三苯酯反应生成 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯，再与 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯缩合得 2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基 ) 氨基 ] 噻唑-4-羧酸甲酯，然后与 N,N-二异丙基乙二胺酰化、与盐酸成盐、精制得盐酸阿考替胺三水合物，总收率 75％。合成路线如下：
参考文献：
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[2]朱元菊,孙涛,于稳. 盐酸阿考替胺三水合物的合成 [J]. 临床医药文献电子杂志, 2017, 4 (58): 11473-11474. DOI:10.16281/j.cnki.jocml.20171019.003.
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