1
本文旨在探讨利用5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮合成阿哌沙班的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：阿哌沙班是一种新型口服Xa因子抑制剂，是用于预防和治疗血栓的药品。5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮是合成阿哌沙班的重要中间体。
应用：合成阿哌沙班。
以5，6-二氢-3-(4-吗啉基)- 1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮和［(4-甲氧基苯基)肼基］氯乙酸乙酯为起始原料，依次经过［3+2］环合-消除、还原、酰胺化、环合、水解、与N，N'-羰基二咪唑(CDI)作用得活性酰胺中间体，再经氨水氨解得目标化合物阿哌沙班。具体步骤如下：
（1）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)- 4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酸乙酯(2)的制备
常温下(25℃)，在三颈瓶中加入化合物1 (100 g，0.33 mol)、［(4-甲氧基苯基)肼基］氯乙酸乙酯(126.7 g，0.50 mol)、氯仿(1000 mL)，搅拌，升温至61℃，缓慢滴加三乙胺(91.3 mL， 0.66 mol)，61℃回流反应8 h，TLC监测反应结束。冰浴冷却至10℃，滴加3 mol·L－1 的稀盐酸溶液550 mL，反应2 h，TLC监测反应结束。反应液依次用水(100 mL×2)、饱和食盐水(100 mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到暗红色粘稠物。加入500 mL乙酸乙酯，搅拌30 min，析出大量黄色固体，过滤，依次用乙酸乙酯和水洗涤，得到黄色固体(2)108.2g，收率75.2%。
（2）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)- 4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酸乙酯(3)的制备
常温下(25℃)，在三颈瓶中加入1000 mL 盐酸，搅拌下加入氯化亚锡(227.9 g，1 mol)，温度稍下降后缓慢加入化合物2(108 g，0.25 mol)，水浴下控温40～45℃，加料完毕，继续反应1 h。冷却降温至0℃，抽滤得白色固体。固体用热水 (100 mL)洗涤，抽滤，干燥，得到亮白色固体(3) 85.8 g，收率85.3%。
（3）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(5-氯戊酰 胺基)苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡 啶-3-甲酸乙酯(4)的制备
常温下(25℃)，在三颈瓶中加入化合物3 (85 g，0.21 mol)、三乙胺(58.3 mL，0.42mol)、 二氯甲烷(800 mL)，搅拌30 min，使原料完全溶 解，冰浴降温至5℃，缓慢滴加5-氯戊酰氯 (32.1 mL，0.25 mol)，控制反应温度在5～10℃，滴加完毕，继续搅拌30 min，TLC监测反应完全。 加入400 mL水，搅拌后静置分层，弃去水层，有 机层用水洗涤(100 mL×2)，加入无水硫酸钠干 燥，抽滤，滤液减压浓缩，过滤，以正己烷洗涤滤 饼，得到黄色粉末(4)104.1g，收率94.5%。
（4）2.4 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1- 哌啶基)苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］ 吡啶-3-羧酸乙酯(5)的制备
常温下(25℃)，在三颈瓶中加入化合物4 (104 g，0.20 mol)、氢氧化钠(24 g，0.6 mol)、甲丁基溴化铵(5 g)、二氯甲烷(1000 mL)，搅拌30 min，升温至41℃，回流反应4 h，TLC监测反应 完成。加入300 mL水，静置分液，减压浓缩有机相，加入正己烷300 mL，冷却静置2 h。析出黄色粉末，过滤，滤饼用正己烷洗涤(100 mL×2)，得到黄色粉末(5)87.8g，收率90.6%。
（5）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］ 吡啶-3-羧酸(6)的制备
常温下(25℃)，在三颈瓶中加入化合物5 (87 g，0.18 mol)、水(400 mL)、四氢呋喃(400 mL)，搅拌30 min，加入氢氧化钠溶液(21.4 g氢氧化钠溶于60 mL水)，常温反应3 h(反应完毕时反应液为澄清状态)。加入8.7 g活性炭，40℃搅拌1 h，过滤，滤液冷却至10℃，滴加3 mol·L－1的盐酸溶液，调节p H值为2.0～3.0，搅拌1.5 h，析出大量固体。过滤，滤饼用水洗涤(100 mL× 2)，得到黄色固体(6)70.8 g，收率86.3%。
（6）阿哌沙班(apixaban)的合成
在三颈瓶中加入化合物6(70 g，0.15 mol)和四氢呋喃(700 mL)，分批加入N，N'-羰基二咪唑 (29.6 g，0.18 mol)，搅拌30 min，升温至65℃反 应4 h(不再有气泡生成)。降温至10℃，加入 300 mL氨水，搅拌3 h，析出大量白色固体。过滤，依次用饱和碳酸钠溶液(50 mL×3)和乙醇 (50 mL×3)洗涤，得到白色固体59.6 g，收率 85.3%。
参考文献：
[1]张乾坤,沈思思,张峻铭等. 阿哌沙班的合成工艺研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2022, 32 (03): 199-203. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.03.005
[2]王鹏,林丽红. 阿哌沙班的合成工艺改进 [J]. 中国现代应用药学, 2019, 36 (14): 1783-1786. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2019.14.011
