本文将介绍5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及相关领域的应用具有重要意义。
背景：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮，英文名称：3-Morpholino-1-(4-nitrophenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one，CAS：503615-03-0，分子式：C15H17N3O4，密度：1.357 g/cm3。5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮主要用作阿哌沙班中间体。
合成：
1. 方法一：
（1）5-氯-N-（4-硝基苯基）-戊酰胺（3）的合成
于室温下向反应瓶中，加2（5 g，36 mmol）、125ml二氯甲烷溶液、吡啶（4.22 g，54 mmol），搅拌至完全溶解后，冰浴降温至0℃。在氮气保护下，缓慢滴加5-氯戊酰氯（11.37 g，50.4 mmol），并在滴加过程中控制温度在0~5℃，加毕，缓慢升温至室温下搅拌反应8 h。然后向反应液中加水150 ml，析出大量淡黄色固体，加适量水搅拌，过滤，干燥得到中间体38.60 g，收率92.2%，m.p.122~125℃。
（2）1-（4-硝基苯基）-2-哌啶酮（4）的合成
室温下向反应瓶中，加化合物3（8.60 g，33.2 mmol），25 ml无水四氢呋喃，搅拌至完全溶解，加碘化钾（0.28 g，1.68 mmol）和四丁基溴化胺（0.54 g，1.68 mmol），再加12.5 ml已完全溶解氢氧化钾（5.63 g，100.27 mmol）的水溶液，升温至30℃，反应12 h。反应毕，蒸除溶剂。然后加75 ml无水乙醇，于50℃搅拌1 h。趁热过滤，蒸除大部分乙醇，再加50 ml正己烷搅拌20 min。过滤、干燥，得黄色固体（4）6.90 g，收率93.6%，m.p.95~97℃。
（3）3，3-二氯-1-（4-硝基苯基）-2-哌啶酮（5）的合成室温下向三口烧瓶中，加化合物4
（6.90 g，31.1 mmol）、35 ml二氯甲烷，搅拌至完全溶解，降温至0℃，分批加五氯化磷（19.6 g，93.3 mmol），加毕，缓慢升温至室温反应6 h。反应完成后，加水淬灭五氯化磷，加50 ml水洗有机层，用碳酸氢钠水溶液洗至pH为7。蒸除溶剂，加100 ml水，搅拌30 min， 抽滤，干燥得到黄色固体（5）8.61 g，收率95.2%，m.p. 171~173℃。
（4）3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5， 6-二氢吡啶-2（1H）-酮（6）的合成
室温下向三口烧瓶中，加化合物5（8.61 g，29.6 mmol）、35 ml吗啉，搅拌至完全溶解，升温至130℃，回流反应3 h。将反应液冷却至室温，减压回收吗啉，加50 ml水搅拌20 min，抽滤，干燥，得深黄色固体（6）8.07 g，收率88.9%，m.p.156~158℃。
2. 方法二：
向配有球形冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、磁力转子的100 mL四颈圆底烧瓶中加入1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（2）10.0 g(0.045 mol)和二氯甲烷60 mL，搅拌溶解，然后室温下向反应液中缓慢加入五氯化磷28.1 g（0.135 mol，3.0 eq)，升高温度至40℃ 回流，TLC跟踪监测直至化合物（2）点消失（乙酸乙酯：石油醚=1:3），历时3小时反应结束，待反应液冷却至室温，把反应液缓慢加入到80 mL冰-水中淬灭，搅拌溶解，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(2×50 mL)，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物粗3品，然后溶解在45 mL吗啉中，磁力搅拌使其溶解，升温至130℃，TLC跟踪监测直至化合物（3）点消失（乙酸乙酯：石油醚=1:3），历时1h反应结束，冷却降温至室温，减压蒸除溶剂得到固体残渣，加入水100 mL，室温下磁力搅拌2h，有固体析出，抽滤，用水洗涤固体残渣至深黄色，然后无水乙醇重结晶，抽干，真空干燥（40℃，15小时），得到黄色固体3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（4）9.0 g。收率为85.3%，mp:158～160℃。
参考文献：
[1]张慧宏,张珩,杨艺虹等. 阿哌沙班合成重要中间体1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成工艺优化 [J]. 国际药学研究杂志, 2020, 47 (08): 671-676. DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2020.08.015
[2]梁兴运. 阿哌沙班的合成及工艺优化[D]. 河南大学, 2016.
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