4-甲氧基乙酰乙酸乙酯是一种无色透明液体，具有芳香气味，是医药中间体化合物。它在新型抗艾滋病药物度卢特韦的合成中起着重要作用。度卢特韦是一种抗艾滋病的整合酶抑制剂，由葛兰素史克公司于2013年被美国FDA批准上市，商品名为Tivicay。度卢特韦是GSK公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达16.2亿美元。与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，度卢特韦具有更高的安全性。
4-甲氧基乙酰乙酸乙酯是合成度卢特韦的起始原料，它的品质和价格对于进一步合成度卢特韦具有重要影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成进行研究具有一定意义。
有研究表明，以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇为原料，在甲醇钠的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。该方法收率较高，但需要在相对较高的温度下进行，并且容易产生酯水解副产物。
另一种方法是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇为原料，在氢化钠的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。该方法在室温下进行反应，但收率较低，并且需要使用含有矿物油的氢化钠，增加了产品杂质的含量。
此外，还有一种方法是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇为原料，在甲醇钾和氢化钠的共同作用下反应得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后通过分子蒸馏纯化产品。该方法能够有效降低氢化钠的使用量，减少杂质的干扰，但需要昂贵的分子蒸馏设备。
具体步骤如下：
（1）在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25℃，搅拌条件下加入氢化钠，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应3-5h，TLC检测反应完毕，此时反应体系中出现大量固体；
（2）将反应体系降温至-7-0℃，在搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH=11-13，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体；
（3）将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，固体逐渐溶解，调节反应体系的pH=2-4，抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。
[1] CN201510877720.0一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法
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