如何制备阿戈美拉汀中间体3? ¹

阿戈美拉汀中间体3是一种用于合成阿戈美拉汀的化合物。阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。它对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，并且安全性高，不良反应较少。

制备方法

阿戈美拉汀中间体3即下图中的化合物5。以下是合成方法：

步骤一、甲氧基苊醌（3）的制备

在反应器中，加入2?萘甲醚（6.33g，0.04mol）和干燥的二氯乙烷（200ml），降温至-10℃，滴加草酰氯（250ml），然后在-10℃下分批加入无水三氯化铝（10.67g，0.08mol）。加完后，在-10～0℃下保温搅拌8.5小时，然后自然升温到环境温度搅拌过夜。将反应液倾入冷的盐酸水溶液中，分出有机相，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，剩余物经二氧六环重结晶，得到7.47g，收率88%。

步骤二、（7-甲氧基-1-萘基）氧代乙酸（4）的制备

在反应器中，加入100g的3-甲氧基苊醌、1000ml的二甲基亚砜，搅拌10分钟，然后加18-冠-6-醚（4g）和氨基钠（230g），在环境温度下搅拌反应30分钟。然后加水2000ml，再加2N的盐酸溶液3000ml，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到黄色固体，纯度94%，收率88%，熔点99℃。

步骤三、（7-甲氧基-1-萘基）乙酸（5，阿戈美拉汀中间体3）的制备

在反应器中，加入一缩二乙二醇（240ml）、2-（7-甲氧基-1-萘基）氧代乙酸（130.4g）、水合肼（72g），在环境温度下搅拌1小时。加入氢氧化钾（130g），然后缓慢升温，当升温至138～140℃时回流3小时。蒸馏出水分后，温度升高至180℃，保温回流0.5小时，使用HPLC检测反应是否完全。降温至120～130℃，倒入2.4L冷水中，用水洗出瓶内物料，合并，用硅藻土过滤，水淋洗，澄清母液用盐酸调pH=1，析出白色沉淀，降温至10～15℃，抽滤，水淋洗。在50℃下烘干14小时，得到白色粉末（189.6g），收率95%。

应用

如下图所示，阿戈美拉汀中间体3（化合物5）可用于合成阿戈美拉汀（化合物1）。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201210563937.0一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法