如何制备甘氨熊胆酸? ¹

背景及概述

甘氨熊胆酸是合成S-卡维地洛的关键中间体。卡维地洛是一种市场竞争力强的药物，其销售额持续增长。根据研究发现，S-卡维地洛具有β-受体阻断作用，而R-卡维地洛具有增强交感活性作用。因此，S-卡维地洛被认为是卡维地洛的升级换代产品。

制备方法

方法一：

将4-羟基咔唑溶解在IPA中，加入K₂CO₂和(R)-(-)-表氯醇。将反应混合物加热并回流，然后冷却、过滤、旋干、柱层析，得到所需化合物。

方法二：

将9H-咔唑-4-醇和（2S）-缩水甘油基间硝基苯磺酸盐溶解在丁-2-酮中，加入碳酸钾。在回流下搅拌，减压除去溶剂，然后用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。最后，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到产物。

应用

甘氨熊胆酸用于合成S-卡维地洛。

将甘氨熊胆酸、2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺和乙醇溶剂反应，然后进行精馏和结晶，得到纯化的S-卡维地洛。这种方法实现了反应和分离纯化的连续耦合过程，提高了转化率和产率。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2007042912, 19 Apr 2007

[2] Faming Zhuanli Shenqing, 104592096, 06 May 2015