如何合成4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶？ ¹

背景：噻吩并嘧啶衍生物是一种具有多种生物活性和药理活性的复杂环化合物，其中包括良好的杀菌、抗肿瘤和抗滤过性病原体活性。近年来，一些噻吩并嘧啶类化合物已成为新型抗癌药物的研究热点，它们作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂具有重要的药理活性。4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶（化合物1，简称1）是合成这类化合物的重要中间体，因此研究其合成方法具有重要意义。

合成：蒋达洪等人报道了一种制备方法，该方法是将2-氯丙烯腈缓慢滴加到巯基乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇溶液中，室温下进行反应得到3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯。然后将其溶于乙酸乙酯后通入氯化氢生成盐，进行稳定和分离。接着，将3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯的盐酸盐直接与过量的甲酰胺在140℃下进行第二次关环反应，生成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。最后，在甲苯作为溶剂、三乙胺作为碱的条件下，将噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮与三氯氧磷进行氯代反应，得到4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶。与传统的氯代方法相比，这种工艺的优点是避免了使用过量有毒的三氯氧磷，并且后处理简单安全。具体步骤为：

1. 3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯盐酸盐（3）的合成

取120 g（1.0 mol）巯基乙酸乙酯（2）溶于1000 mL乙醇中，然后加入136 g（2.0 mol）乙醇钠。待乙醇钠完全溶解后，将反应体系置于冷水浴中。将2-氯丙烯腈（88 g，1.0 mol）溶于100 mL乙醇中，通过恒压滴液漏斗缓慢添加到反应体系中，在3小时内完成。同时保持反应温度在20～25 ℃之间，并在搅拌过夜（24小时）后进行TLC跟踪反应。待反应完成后，浓缩反应液，然后加入500 mL冰水以溶解黏稠残余物。使用乙酸乙酯提取3次（每次300 mL），并用无水硫酸镁干燥后过滤。所得溶液在冰浴下通入HCl气体，生成大量白色固体（3）。经过过滤和真空干燥，产率为86%。所得固体可直接用于下一步反应。

2. 噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮（4）的合成

将3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯盐酸盐（3）（14.5 g，70.0 mmol）加入到15 mL甲酰胺中，混合物加热 到140 ℃反应5 h，冷却，加入30 mL蒸馏水，产生大量固体。过滤，所得滤饼水洗2次（30 mL×2），真空干燥得白色固体噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮（4）9.8 g（产率92%）。

3. 4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶（1）的合成

将（4）（2.28 g，15 mmol）溶解于50 mL甲苯中，然后添加2.0 mL（22.5 mmol）的三氯氧磷和0.3 mL（22.5 mmol）的三乙胺。混合物在100℃条件下反应，通过TLC检测，直到原料消失为止。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂后，将反应液置于冰浴中加入碳酸氢钠溶液，然后再加入30 mL乙酸乙酯提取产物。将有机层和水层各用30 mL乙酸乙酯再萃取2次，将有机层合并，并用饱和食盐水洗涤3次，经过硫酸镁干燥后浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯（比例为10/1）作为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到黄色固体纯品1（产率65%）。

参考文献：

[1]徐任用;苏明珠;陶亚萍. 外电场下4-氯-2-三氟甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶分子的结构和光谱 [J]. 原子与分子物理学报, 2022, 39 (03): 52-58. DOI:10.19855/j.1000-0364.2022.031007

[2]蒋达洪;蔡德娇. 4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成 [J]. 化工进展, 2011, 30 (11): 2532-2535. DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2011.11.029