本文旨在探讨制备和拆分(S)-2-四氢糠酸的方法，针对该化合物在合成和分离过程中的挑战和难点，提出了一种新的合成和分离途径。
简介：2-四氢糠酸是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、化工等领域。手性四氢呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿剂、阿夫唑嗪、夫洛培南、特拉唑嗪等药物合成中广泛应用；同时其也是不对称合成反应的重要原料。(S)-2-四氢糠酸((S)-2-THFA)作为一种重要的化合物,被广泛用于药物的合成。例如,(S)-2 THFA是合成头孢菌素及中间体的必需物质(如头孢维星),也是合成手性助剂(S)-乙酰四氢呋喃和黄体生成素释放激素(LHRH)的重要中间体。目前，高光学纯度的四氢糠酸主要通过化学拆分剂重结晶获得。化学方法涉及多次拆分，使用大量溶剂，不仅工作量巨大，且严重污染环境，此外拆分过程仅能得到单一构型，原料利用率较低。酶法拆分因具有高效、选择性好、反应条件温和、收率高和操作简便等特点,被广泛用于手性化合物的制备。
制备：
1. 陈进坤等人通过筛选实验确定了树脂ESQ-3为PPL的最佳固定化载体,并确定了最佳固定化条件 和固定化酶PPL@ESQ-3拆分四氢呋喃-2-甲酸丁酯(2-THFAD )的最适条件,将此固定化条件应用于连续流反应器系统并进行条件优化。实验结果表明:在该条件下,59 min即可将 60mmol2-THFAD完全拆分得到(S )-四氢呋喃-2-甲酸丁酯 ((S)-2-THFAD ,ees≥99% ),催化效率达到3.347μmol/ (min ·g ),催化效果远胜于间歇式反应;(S)-2-THFAD直接由No vozym435水解得(S )-2-THFA (eep≥99% ),比旋度[α]21D=3.542 (2.0mol /L ,甲醇)。PPL@ ESQ-3连续流反应体系表现出了优秀的催化能力,具有适用于工业化生产 (S)-2-THFA的应用潜力。
2. 专利CN 107828831 B提供一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将外消旋2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸，操作简单，(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸的收率高，成本低，安全环保，解决了化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐等问题。
其中碱性蛋白酶为日本田野Protease P6蛋白酶；甲苯、2-四氢糠酸乙酯和所述碱性蛋白酶的质量比为1:303.03-310.94:3.03-3.27；甲苯与磷酸盐缓冲液的体积比为1:10。
分离纯化按以下步骤进行：将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2-3，再加入有机溶剂进行萃取，分液得到有机层和水层；将有机层用碱液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩所述有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯；将水层调节pH值至2-3，减压蒸馏获得(R)-2-四氢糠酸。
参考文献：
[1]陈进坤,丁浩,龙苋魏等.猪胰脂肪酶固定化及连续流催化拆分合成(S)-2-四氢糠酸[J].发酵科技通讯,2023,52(03):131-137.DOI:10.16774/j.cnki.issn.1674-2214.2023.03.008.
[2]爱斯特(成都)生物制药股份有限公司. 一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法:CN201711176234.1[P]. 2021-02-09.
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