本文综述了S-吲哚啉-2-羧酸的经典合成方法，包括传统化学合成路线和最新的催化合成技术。通过对比不同方法的优缺点，旨在为研究人员提供全面的合成策略选择参考。
背景：目前，S-吲哚啉-2-羧酸的合成主要有化学合成和酶法合成两种途径。化学合成采用化学拆分和化学不对称合成来制备手性中间体，这两种方法均存在诸多问题，如化学拆分需要使用大量的拆分剂，反应步骤长，能耗高以及废物排放量大；基于过渡金属手性配体催化氢化体系，存在着催化剂昂贵、配体合成复杂、问题。这使得传统化学合成途径因环保和成本问题受到极大冲击。
酶法合成S-吲哚啉-2-羧酸的研究从十几年前已开始有报道。帝斯曼制药公司(WO2006069799)公开了利用表达在大肠杆菌的具有苯丙氨酸解氨酶活性菌泥直接催化合成L-邻卤苯丙氨酸，后经氯化亚铜催化环化合成S-吲哚啉-2-羧酸，手性纯度达到99％。然而上述利用苯丙氨酸解氨酶进行手性氨基酸制备的研究中，底物浓度低(＜30g/L)，产能有限，限制了其工业化应用。
酰胺水解酶具有高效专一、立体选择性好、反应条件温和优点，且相比化学法生物酶催化法更加绿色、环保、经济。
1. 不对称手性转化法
专利CN 116655519 A发明涉及一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。主要解决其手性不对称转化方法缺乏的技术问题。该发明转化方法包括以下步骤：第一步，RS-吲哚啉-2-羧酸和D-酒石酸在乙酸溶液中，加热到，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2。
其中第一步D-酒石酸的加入量为2-3当量，醛类催化剂加入量为0.1当量。D-酒石酸的加入量为2当量。所用醛类催化剂为水杨醛、苯甲醛、正丁醛中的一种。反应在70-100℃下进行，反应时间为6小时；第二步反应碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾中的一种。碱中和pH值控制到3.5-4.0。
2. 生物催化制备法
专利CN 112195202 A公开了一种S-吲哚啉-2-羧酸的生物催化制备方法。具体步骤如下：化合物Ⅰ在碱性条件下与丙二酸二烷基酯进行烷基化反应得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ进行氨解得到二酰胺化合物Ⅲ，该化合物在青霉素酰化酶催化下，进行不对称酰胺水解反应，得到立体专一性酰胺羧酸化合物Ⅳ；化合物Ⅳ经霍夫曼降解，分子内环化反应得到关键中间体S-吲哚啉-2-羧酸化合物Ⅵ。该发明绿色，安全，经济，产品光学选择性强，手性纯度大于99％，且酶催化反应底物浓度大，适合工业化生产。
其中步骤(1)所述的碱性条件所用试剂为甲醇钠、乙醇钠、钠氢、叔丁醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾或者碳酸钾；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、甲苯、四氢呋喃或者二氧六环。步骤(2)中氨解反应所用试剂为氨水或者氨气有机溶剂溶液；反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氧六环，四氢呋喃；步骤(3)中所述青霉素酰化酶为游离形式的酶、固定化酶或菌体形式的酶。其青霉素酰化酶基因构建在表达载体上。化合物Ⅲ的浓度为50-1000g/L。青霉素酰化酶菌体用量与底物的重量比为0.01:1。步骤(4)中反应溶剂为水、甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、二氯甲烷或者上述溶剂任意组合；碱性条件所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂。
参考文献：
[1] 甘肃皓天医药科技有限责任公司. 一种S-吲哚啉-2-羧酸的生物催化制备方法:CN202010961795.8[P]. 2021-01-08.
[2] 上海吉奉生物科技有限公司. 一种S-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法:CN202310692825.3[P]. 2023-08-29.
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