环丁烷类衍生物在药物化学中扮演着重要的角色，并且在天然产物中也广泛存在。为了构建这类结构，预先构建手性环丁酮骨架已经成为一种有效的方法。最近，韩国成均馆大学的研究团队开发了一种手性催化剂，用于催化α-硅氧基丙烯醛与α-烷基或芳基重氮酯的不对称串联环丙烷化/半频哪醇重排反应。这种反应能够高产率地合成具有手性β-季碳中心的α-硅氧基环丁酮。
图1. 手性环丁酮的合成策略。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
该研究团队首先选择了α-叔丁基二甲基硅氧基丙烯醛和无取代基的重氮苯乙酸乙酯作为模板底物，通过考察催化剂、溶剂和硅醚的硅基取代基部分对反应结果的影响，最终确定了最佳催化剂。在最佳条件下，反应以70%的产率、13:1的非对映选择性和93%的对映选择性得到手性产物。
图2. 反应条件的筛选。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
进一步的研究表明，该反应对于不同的底物具有广泛的适用范围。无论是底物上的取代基位置和电性，还是底物的取代基大小，反应都能以优秀的产率和立体选择性得到目标产物。
图3. 底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
为了验证反应的实用性，研究团队对产物进行了一系列衍生化实验。结果表明，产物可以高选择性地还原为手性环丁醇，也可以通过Baeyer-Villiger氧化反应得到内酯产物，还可以通过Tiffeneau-Demjanov类型的反应进行扩环。
图4. 产物的衍生化实验。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
通过控制实验，研究团队证明了该反应过程是半频哪醇重排的反应。反应机理的研究表明，反应在Lewis酸的催化下首先生成环丙烷trans-1，然后通过协同的1,2-烷基迁移反应和硅基迁移反应转化为最终的产物。
图5. 反应机理的研究。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
总之，这项研究报道了一种新的手性催化剂，可以合成具有手性β-季碳中心的环丁酮。该反应具有广泛的适用范围，并且可以通过衍生化实验进一步扩展其应用。这项研究对于药物化学和有机合成领域具有重要的意义。
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