如何制备一种含卤代吡啶基的反式环己烷酰胺结构的PAR-1拮抗剂? ¹

背景及概述^[1]

1-(4-氯吡啶)-2-哌嗪是一种医药中间体，可用于制备一种含卤代吡啶基等结构的反式环己烷酰胺结构的PAR-1拮抗剂。蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。PAR-1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。

应用^[1]

1-(4-氯吡啶)-2-哌嗪用于制备一种PAR-1拮抗剂（I-1）的方法如下：

在一个100mL圆底烧瓶中，加入1.84g(10mmol)化合物II、1.98g(10mmol)化合物III-1和20mL干燥的THF，将混合物在冰水浴冷却下搅拌，然后加入2.48g(12mmol)DCC，继续在室温下搅拌过夜。通过TLC检测，可以确认反应已经完成。

将反应混合物倒入冰水中，并进行搅拌。然后使用50mL×3的二氯甲烷进行萃取，将有机相合并。用饱和食盐水洗涤，然后使用无水硫酸钠进行干燥。最后，在旋转蒸发仪上蒸发溶剂，得到残余物。通过柱层析纯化，可以得到白色固体产物I-1。ESI-MS检测结果显示，m/z＝365([M+H]⁺)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410635589.2 含卤代吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途