波来瑞斯的制备方法是什么? ¹

背景及概述^[1]

波来瑞斯是一种常用的医药合成中间体。在使用波来瑞斯时，如果发生吸入，请将患者转移到新鲜空气处；如果皮肤接触，请脱去污染的衣物，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适，请就医；如果眼睛接触，请分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果误食，请立即漱口，禁止催吐，并立即就医。

制备^[1]

波来瑞斯的制备方法如下：

1) 将1,2-二氢-1-氧代酞嗪-4-基乙酸乙酯（11.5克）和氢化钠（2.7克；50％w/w在矿物油中的分散体）在二甲基甲酰胺（125毫升）中混合，然后在氮气下60℃下搅拌1小时。将得到的溶液冷却至室温，然后加入4-溴-3-氯苄基溴（15.0克），并在60℃下搅拌2小时。冷却至25℃后，将反应混合物倒入水（500毫升）中。得到的含水混合物用乙酸乙酯（400毫升）萃取。萃取液用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到固体。将固体从丙-2-醇中结晶，得到2-（3-氯-4-溴苄基）-1,2-二氢-乙基-1-氧酞嗪-4-基乙酸酯（7.3克），熔点为142-145℃。

2) 将2-（3-氯-4-溴苄基）-1,2-二氢-1-氧代酞嗪-4-基乙酸乙酯（7.0克）溶解在含有氢氧化钾（7.0克）的乙醇（70毫升）中。在回流下加热30分钟。然后将溶液倒入水（250毫升）中，用乙醚（2×150毫升）萃取水溶液。用浓盐酸将水相酸化至pH2。分离由此沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，然后从甲苯、丙-2-醇和汽油（60-80）的6：2：3v/v/v混合物中重结晶，得到波来瑞斯（3.9克），熔点为186℃。

主要参考资料

[1] (US4251528)Phthalazin-4-ylaceticacidderivatives