本文将介绍绿色合成1，3，5-三甲氧基苯的方法，通过这项研究，我们希望能够为1，3，5-三甲氧基苯的合成提供新思路和新方法。
背景：1，3，5-三甲氧基苯是德国拜耳公司开发的新型、高效的镇痉剂和致幻剂（hallucinating）药物，还可作医药、农药的中间体，如用于血管扩张剂盐酸丁咯地尔和普福美的合成。
目前，合成TMB的方法主要有三种: 第一种是以六氯苯为原料经醚化和脱氯二步反应制备TMB；第二种是以1，3，5-三溴苯为原料经甲氧基化反应制备TMB；第三种是以间苯三酚 (PG)为原料经甲基化反应制备TMB。其中，第一种方法的步骤较多且六氯苯毒性较大，使用甲醇钠，需要无水操作，总收率较低(54%)；第二种方法的原料昂贵，成本高，也使用甲醇钠，需要无水操作，反应条件繁琐，周期较长；而第三种方法工艺条件简单，后处理容易，收率较高。传统甲基化试剂如硫酸二甲酯和卤代甲烷等剧毒试剂，污染严重、毒性大。与硫酸二甲酯等相比，碳酸二甲酯(DMC)是近年发展起来的一种绿色甲基化试剂，无毒无腐蚀性，可代替硫酸二甲酯和卤代甲烷等传统试剂以实现酚类的绿色甲基化。
合成优化：
1. 方法一：以间苯三酚(PG)为原料，碳酸二甲酯(DMC)为甲基化试剂，在K2CO3 /(Bu)4NBr催化下合成1，3，5- 三甲氧基苯。具体步骤为：
在反应瓶中依次加入PG 1.26 g(10 mmol)，K2CO3 2.07 g(15 mmol)，(Bu)4NBr0.48 g(1.5 mmol)，DMC 10.8 g(120 mmol)和DMSO 15 m L，搅拌使其溶解;回流(160℃)反应24 h。冷却至室温，加入去离子水80 m L，搅拌30 min;用二氯甲烷(100 m L)萃取，萃取液用1 mol·L－1 氢氧化钠溶液(2×100 m L)洗涤，蒸干后用石油醚重结晶得白色针状晶体TMB，收率76.0%，mp：52.5 ℃。
2. 方法二：将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5?三甲氧基苯。具体步骤如下：
（1）将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；
（2）将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
步骤（1）中，保护气为氮气或者氩气；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺；溶剂A为苯、甲苯或者二甲苯。三卤代苯与甲醇的摩尔比为1:（70～110），三卤代苯与催化剂的重量比为1:（0.15～0.27），三卤代苯与溶剂A的用量比为1g:（4.5～8.0）ml，三卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1: （1.1～1.25）。
步骤（2）中，溶剂C为氯仿或者乙醚；干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
其中催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500～800目筛，然后于700～850℃活化得到混合物D，将混合物D与葡聚糖凝胶混合研磨，过400～600目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:（0.25～0.35）；混合物D与葡聚糖凝胶的重量比为1:（40～60）；葡聚糖凝胶型号为G-10、G-15或者G-25。三卤代苯为1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。
参考文献：
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