在这篇文章中，我们将详细探讨有效的合成路线，用于制备(R)-(-)-2-氯扁桃酸。这些合成方法可为手性化合物的制备提供有价值的参考，并在药物研究和相关领域中具有广泛应用前景。
简介：邻氯扁桃酸(2-Cl-MA)，又称2-氯-α-羟基邻氯苯乙酸，英文为2-chloromandelic acid，分子式为:C8H6ClO3，相对分子质量为186.5，含有一个手性碳原子、具有R型和S型两种对应异构体。(R)-邻氯扁桃酸((R)-2-Cl-MA)在精细化工、医药生产、不对称合成和光学拆分等领域都具有广泛应用，其中(R)- 2-Cl-MA的主要用途是生产氯吡格雷，由于氯吡格雷唯一的手性碳原子来源于(R)- 2-Cl-MA，因此(R)- 2-Cl-MA成为生产氯吡格雷的关键前体，合成路线如图所示：
合成：目前，(R)-邻氯扁桃酸合成的方法主要有不对称合成法和光学异构体拆分法。
1. 不对称合成法
不对称合成法是一种直接合成手性产物而无需拆分的方法，其中包括手性醇氰酶-化学法、腈水解酶法、不对称还原法和化学合成法等。尽管目前在生产中很少应用手性催化剂进行不对称合成，这可能是因为化学催化剂及其合成所需的化学试剂价格昂贵，并且生物催化剂的催化效率仍然有待提高，此外邻氯扁桃酸的空间位阻也限制了其催化效率。然而，近年来对不对称合成法的研究正在增加，许多方法已经实现了高选择性的产物得到。
1.1 手性醇氰酶-化学法
手性醇氰酶是一种来源于高等植物、用来抵御外 敌的关键酶，能高度选择性地催化合成手性氰醇。手性醇氰酶法从醛或酮出发，加入氰氢酸，合成具有光学活性的α-羟基酸为终产物的方法，可用于合成 (R)-邻氯扁桃酸。
1.2 化学合成法
化学合成法是一种利用化学方法不对称合成手性产物的方法，相比生物法具有较高的合成效率和良好的稳定性。North等研究人员采用氰化和乙酰化的方法，利用手性配体从2-氯苯甲醛出发，通过手性催化法制备(R)-o-乙酰氰醇，再经过水解得到(R)-邻氯扁桃酸。然而，这个步骤需要进行重结晶，并且在许多反应过程中存在问题。Blacker等研究人员则采用将邻氯苯乙醛立体选择性地合成对应的氰化腈，然后通过水解得到邻氯扁桃酸。具体方法是将2-氯苯乙醛与三乙基硅氰反应得到(R)-邻氯扁桃腈硅酯，然后进行水解并进行重结晶纯化，可以得到大于99%的纯度。然而，这类化学合成法的催化剂价格昂贵，反应污染较大，回收不便，并且对反应条件要求较为严格。
2. 光学异构体拆分法
光学异构体拆分是首先建立在合成外消旋的邻氯扁桃酸、然后再拆分的方法。光学拆分是目前主要用于制备手性邻氯扁桃酸的方法，虽然仍然受到空间位阻的影响，但许多拆分剂都能达到较好的拆分效果，国内目前研究较多，在拆分机理方面也进行了相关的研究。
2.1 酶法拆分
酶法拆分是一种动力学拆分方法，最常用的就是通过降解其中一种对映体，而留下另一种构型，达到拆分的目的。许建和等筛选到一株含立体选择性扁桃酸脱氢酶的产碱菌，该菌通过选择性降解邻氯扁桃酸中的S型对映体，进而得到R型邻氯扁桃酸，收率可达46%，e.e.达99.9%，但是若增大底物浓度至50 mmol/L，e.e.值则会大大降低。由于该法采用选择性降解其中一种构型得到所 需的对映体，因此转化率受到限制，无法超越50%，具有一定的局限性。
2.2 色谱法拆分
以氨基酸和金属离子作为手性流动相添加剂的配体交换色谱已经被广泛应用于手性物质分离， 但是用于拆分手性扁桃酸及其衍生物则较难，因其紫外吸收波长短，而最常用的Cu2+作为配合离子时 有很强的紫外吸收。王金朝等分别考察了3种L-氨基酸（脯氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸）和5种金属离子（Cu2+、Zn2+、Fe2+、Fe3+和Cd2+）不同组合对邻氯扁桃酸的拆分。结果表明，以Zn2 +作配合离子与亮氨酸组合，可以较好地拆分邻氯扁桃酸。而利用手性柱也能达到拆分邻氯扁桃酸的目的，有报道称改变不同的流动相配比，选用Chiralcel等各种高效液相色谱柱柱型，均可较好地拆分邻氯扁桃酸。
参考文献：
[1]陈晨. 腈水解酶催化制备光学纯（R）-邻氯扁桃酸[D].湖北大学,2017.
[2]钱晶,徐赛珍,薛亚平等.(R)-邻氯扁桃酸的制备技术进展[J].化工进展,2011,30(02):396-401+406.DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2011.02.010.
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