噻吩并嘧啶衍生物的制备方法是什么? ¹

噻吩并嘧啶衍生物是一类具有杀菌、抗过敏、除草、抗惊厥和抗癌等生物活性的稠杂环化合物，具有临床开发价值。特别是其抗癌活性引起了人们的关注并进行了相关研究。噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物构效关系研究表明，它具有易于变换的吲哚、噻吩并嘧啶和芳香环三种部分，高通量筛选显示其具有良好的VEGFR和EGFR双重抑制活性。2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶是一种常见的医药化工中间体。

制备方法

以噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇为起始物料，通过氯代反应制备目标化合物2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶，然后与吗啉发生取代反应制备目标化合物2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶[1]。具体的合成反应式请参见下图：

图1 2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成反应式

实验操作：

步骤一、将噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，温度从65℃升至85℃，回流反应1～2小时，通过薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，冷却反应体系至室温。将反应液中加入氨水和乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机相，得到黄色产物2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶粗品，经过柱层析纯化得到2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶。

步骤二、将2,4-二氯-噻吩[3,2-D]嘧啶溶于吗啉中，通过冰盐浴冷却，缓慢滴加三乙胺，反应1小时，回流反应6小时（薄层色谱检测原料消失），减压蒸除溶剂，用二氯甲烷进行萃取，浓缩后经过硅胶柱层析纯化得到化合物2-氯-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶。

参考文献

[1] WO2007/127183 A1, 2007;