4-羟基苯丙酮,也被称为对羟基苯丙酮,是制备利托君的关键中间体,利托君是一种治疗抗早产的药物,常用于妊娠20周以上的孕妇。那么,如何合成4-羟基苯丙酮呢? 图一 对羟基苯丙酮 合成方法 4-羟基苯丙酮的合成可以采用以下三种方法: (1) 使用苯酚和丙酰氯作为原料,经过Friedel-Crafts反应生成对羟基苯丙酮。虽然这种方法可以一步得到目标产物,但是收率较低,仅为50%,而且需要使用丙酰氯的两倍量的AlCl3。 (2) 使用苯酚和丙酸作为原料,经过Nencki反应生成4-羟基苯丙酮。由于丙酸的反应活性较低,目前尚未见报道其收率。 (3) 使用丙酸苯酯作为原料,以AlCl3为催化剂进行Fries重排反应生成对羟基苯丙酮。然而,文献中报道的收率仅为34%~39%,并且需要使用毒性较大的硝基苯作为溶剂。 为了提高转化收率、寻找更加温和的反应条件并降低成本,我们提出了一种新的合成路线。该路线以苯酚和丙酰氯为原料,通过酯化和Fries重排反应合成4-羟基苯丙酮。在Fries重排反应中,我们使用BF3·H2O既作为催化剂又作为溶剂。具体的合成路线如下图所示: 图二 4-羟基苯丙酮的合成路线 4-羟基苯丙酮的合成可以分为两个步骤,首先是中间体丙酸苯酯的合成,然后再合成4-羟基苯丙酮。 丙酸苯酯的合成 在装配有搅拌器、滴液漏斗和冷凝管的三口瓶中,将苯酚(30.0 g,0.3mol)、三乙胺(38.7 g,0.4mmol)和二氯甲烷(50 mL)加入,室温下搅拌,缓慢滴加丙酰氯(35.4 g,0.4 mmol)的二氯甲烷溶液,约4小时滴加完毕,继续搅拌10小时反应完毕。将反应液倒入水中,搅拌,用CH2Cl2(20 mL×2)萃取,合并有机层,水洗至中性,无水Na2SO4干燥。抽滤减压蒸除溶剂,得到无色液体44.4 g,收率92.7%。 4-羟基苯丙酮的合成 在装配有搅拌器和冷凝管的三口瓶中,加入BF3·H2O(1290.0 g,15.0 mol)和丙酸苯酯(40.0 g,0.3 mol),升温至80℃,保温反应1小时,冷至室温,将反应液倒入冰水(100 mL)中,用CH2Cl2(25 mL×2)萃取,合并有机层,依次用10%Na2CO3溶液和饱和食盐水洗至中性,无水Na2SO4干燥,抽滤减压蒸除溶剂得到白色粉末1.9g,即为4-羟基苯丙酮,收率93.3%。 参考文献 [1] 王立平,陈凯,刘浪等.4-羟基苯丙酮的合成[J].浙江化工,2010,41(01):18-19. [2] 朱锦桃,仇龙,周俊鹏,吴江. 一种4-羟基苯丙酮的合成方法[P]. 浙江:CN104370727A,2015-02-25. ...