PI3K抑制剂化合物GDC-0032，即名为2-(4-(2-(1-异丙基-3- 甲基- 1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9- 基)-1H-吡唑- 1-基)-2-甲基丙酰胺，也称为塔西利昔(taselisib)、RG7604。
GDC 0032
将 1.15kg、2.50摩尔粗的2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基 -1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并 [f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺于MeOH(6L,5vol)中的浆液加入至 50L玻璃反应器中。将额外MeOH(24L,21vol)添加于混合 物中，然后将其加热至65℃。获得均匀混合物。经添加埠将Si-thiol(Silicycle,Inc., 0.23kg,20％wt) 添加至溶液中且将混合物搅拌3小时。然后经Aurora过滤器(夹套温度＝ 60℃) 将其热过滤，精致过滤并直接转移至具有减压的第二50L反应器中。然后将溶液加热回到65℃内部温度(IT)。使均匀溶液冷却至54℃并在向反应器施加减压的情况下添加晶种(12g,1％wt)/MeOH(50mL)。然后使混合物经16小时冷却至20℃。然后经Aurora过 滤器过滤固体并在80℃干燥72小时，得到921g、80％产率的呈甲醇化物溶剂化物(根据XRPD 为形式A)的 GDC-0032并将其转移至预称重的Charge-point袋中。在分离器中将固体在IPAc(8L,7vol)中浆化并转移至干净10L反应器中。将混合物 在60℃(IT)搅拌1h。然后将固体经Aurora系统过滤并在80℃(夹套) 干燥96h。取出GDC- 0032样品并通过GC分析(IPAc＝1％)。为尝试更有效的干燥，将API转移至分离器中的两个玻璃托盘并用干燥袋密封，之后在设定为100℃的真空烘箱中干燥16h。GC(IPC：Q12690V2) 显示仍存在1％溶剂。该方法提供760g(68％校正产率，68％wt，99.9％纯度(经LC))白色固体(根据 XRPD为形式B)。将粗的GDC-0032(340.7g)加入至2L HDPE瓶中并用0.8L异戊醇(IAA) 浆化。将浆液转移至20L反应器中并用6.7L圆底烧瓶(总计22vol)稀释。加热白色浆液直至观察到溶液 (内部温度上升至118℃，然后冷却至109℃)。将溶液精致过滤(0.2μM过滤器)。烧瓶配备有顶置搅拌器并将滤液在异戊醇 (344mL,21vol)中浆化。使混合物温热至95℃(内部)直至固体溶解。加入炭 (10wt％,0.16g)及Silicycle thiol(10wt％,0.16g)于异戊醇(1vol, 16mL)中的浆液并将混合物在90-95℃搅拌1h，然后过滤(经垫)。使透明琥珀色溶液冷却至73℃(种晶温度范围＝70±5℃)并添加GDC-0032晶种(10wt％,0.16g)。关闭加热套的温度并使混合物在搅拌(200rpm)下冷却至室温过夜。在17hr 后，过滤白色固体，以缓慢重力过滤开始，然后施加真空。将固体抽吸干燥并混合20min直至获得自由流动的粉末。在烘箱干燥前的粗重量＝16g。将固体在100℃烘箱干燥24h，然后采样用于测试。继续在100℃ 再干燥24hr[1]。
[1]J·斯塔尔茨 . GDC-0032的多晶型物、其制备方法和药物用途[P]. 瑞士：CN105829323B,2019-04-12.
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