合成8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮是一项关键的有机合成研究，具有重要的药物学意义。
背景：β2肾上腺素受体激动剂是治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要药物之一。目前，临床上常用的抗哮喘药物包括茚达特罗、卡莫特罗、LAS100977等，这些药物的合成过程通常涉及关键中间体8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮（Ⅰ）与相应的胺缩合、脱保护基团等步骤。
合成：
以8-羟基喹啉-N-氧化物为起始原料,经转位、Fries重排、苄基化和溴化等反应合成了抗哮喘药中间体8-苄氧基-5-（2-溴乙酰基）喹诺酮。具体实验步骤如下：
（1）8-乙酰氧基喹诺酮 (Ⅲ) 的合成
2.50kgⅡ与12kg乙酰酐加到50升搪瓷反应釜中搅拌、加热至122℃回流反应4h后冷却。反应完全后夹套通冷却水降温。物料放入离心机甩干，并用乙酸酐浇洗后再甩干，滤液回收备用，得湿料2.8kg，在80℃下烘干，得2.5kg白色固体Ⅲ。含量 (HPLC) 98.5%，收率78.2%，m.p.243.2~245.0℃。
（2）5-乙酰基-8-羟基喹诺酮 (Ⅳ) 的合成
在0℃，2.5kgⅢ与3.8kg无水AlCl3和75g乙酰氯混合在55kg二氯乙烷中，混合物加热到75~85℃反应4h，减压蒸馏除去70%~80%溶剂,然后快速地加入12kg水，再用5kg 30%HCl处理。冷却到10℃，搅拌3h，接着用离心过滤，滤饼用冷水洗涤，接着在80~95℃真空下干燥。2.5kgⅣ的粗品溶解在27kg二氯甲烷中，混合物加热到回流并过滤掉不溶物。滤液冷却到0℃，过滤出产品并用二氯甲烷洗涤。母液再与不溶物于30℃时混合搅拌12h，过滤除去不溶物，滤液再冷却，过滤出第二次产物并用二氯甲烷洗涤，合并滤饼，在80℃下干燥6h，得2.4kg黄绿色固体Ⅳ。纯度96.81%，收率94.7%。m.p.>260℃ (变黑分解) 。
（3）5-乙酰基-8-苄氧基喹诺酮 (Ⅴ) 的合成
在-2℃条件下，将2.4千克Ⅳ与2.0千克碳酸钾和10克KI混合于20千克DMF中，然后在6小时内将1.5千克氯化苄滴加至反应釜中。混合物在15~20℃搅拌至反应完成，然后减压蒸馏去除80%的DMF，随后用2×30千克饱和食盐水洗涤。进行抽滤，将滤饼溶解于二氯甲烷，经无水硫酸镁干燥，再经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩至得到3.1千克淡黄褐色粉末Ⅴ。其纯度为97.63%，收率为90.1%，熔点为169.8~171.5℃。
（4）8-苄氧基-5- (2-溴乙酰基) 喹诺酮 (Ⅰ) 的合成
3.1kgⅤ溶解在42kg二氯甲烷中，缓慢加入1.8kg三氟化硼乙醚复合物，加热到30~35℃，慢慢滴加1.9kg液溴和10kg二氯甲烷的混合物,加完后回流1h，在2h内蒸馏出溶剂然后冷却到10~15℃。加入碳酸钾水溶液，过滤并用水洗涤，在低于95℃下干燥12h。用12kg甲醇与氯仿混合溶液 (体积比1∶1) 搅拌研磨1h，抽滤，干燥得3.3kg灰白色粉末Ⅰ。纯度98.40%，收率84.6%。m.p.195.7~196.2℃，用二氧六环重结晶，熔点提高到201~204℃。
参考文献：
[1]李树安,谭超兰,张丹丹等.8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的合成[J].精细石油化工,2018,35(02):40-43.
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