如何制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷? ¹

4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷是制备钆布醇的关键中间体。

钆布醇注射液(Gadavist)是一种以钆为基础的非离子型对比剂，可用于脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影成像检查。FDA于2011年3月批准其上市，用于中枢神经系统患者的磁共振成像(MRI)，可提供中枢神经系统的对比增强影像，以帮助检测和可视化破坏细胞屏障的病变以及中枢神经系统异常的血液供应和循环。

制备方法

制备步骤如下：

步骤1：

(1) 在反应瓶中加入化合物A-1的300g。

(2) 再加入化合物A-2的450g。

(3) 加入对甲苯磺酸一水合物的0.9g。

(4) 搅拌加热到70℃，蒸出甲醇219g，加热和蒸出甲醇同时进行3小时。

(5) 升温至120℃，蒸馏分出过量的化合物A-2。

(6) 升温至170摄氏度，常压蒸馏分出前馏分杂质，收集馏程为80-142℃。

(7) 收集馏程为142-147℃组分的化合物A-3(354g，纯度96.2％)。

步骤2：

(1) 在反应瓶中加入化合物A-3的338g、乙腈的315g、甲醇的270g和水的330g，再加入磷酸氢二钠的2.4g。

(2) 搅拌加热反应液。

(3) 在60-80℃下向反应瓶中加入30％双氧水的398g和1M的氢氧化钠溶液的159g，双氧水滴加时间持续0.5～1小时，滴加氢氧化钠溶液时间持续5小时，滴加过程中控制反应液的pH值在7-9.5之间。

(4) 反应瓶中的反应液搅拌6～8小时后降至室温。

(5) 反应瓶中依次加入饱和食盐水的540g和二氯甲烷的998g，搅拌并分出有机相。

(6) 有机相中继续加入1.7M的亚硫酸钠溶液的911g，搅拌并分出有机相，然后进行硫酸钠干燥。

(7) 干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得到化合物A的粗品。

(8) 对化合物A的粗品进行减压蒸馏，得到纯度为99.6％以上的产品化合物A(333g，总收率85.8％)。

以上制备方法参考自CN201710276330.7钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法。