匹莫苯丹又名匹莫苯(Pimobendane,1),商品名Acardi®和Vetmedin®,最先是由德国Boechringer Ingelhem公司研制开发。匹莫苯丹的作用机制主要是增加肌丝的钙敏感性, 具有磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的作用和延长动作电位时间的作用。目前日本已将其用于人医临床治疗心衰,并有报道称在常规治疗的基础上长期添加匹莫苯丹对中到重度心衰患者的肺炎激素水平和生活质量有显著的有益影响。在美国,匹莫苯丹可用于减少因二尖瓣疾病(MVD)而导致的无症状(隐匿,临床前)充血性心力衰竭的患者的心脏大小和延迟其临床症状的发作。而在兽医临床方面,匹莫苯丹已被FDA批准用于犬类,以治疗继发于慢性瓣膜性心脏病的充血性心力衰竭(CHF)和扩张型心肌病(DCM)。[1]
2.合成与工艺：
2.1：以5－(2－溴代丙酰基)－1，3－2H－苯丙 ［d］咪唑－2－酮(40)为起始原料。具体为:以40为起始原料，与丙二酸二乙酯进 行亲核取代反应生成2－(1－氧代－1－(2－氧代 －2，3－二氢－1H－苯并［d］咪唑－5－基)－1－ 丙酰－2－基)丙二酸二酯(41);然后在POCl3作用 下通过氯代反应生成2－(1－(2－氯代－1H－苯 并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰－2－基)丙二酸二 酯(42);后者在Pd催化剂条件下和对甲氧基苯基硼 酸发生Suzuki偶联反应，实现2－(1－(2－(4－甲 氧基苯基)－1H－苯并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰 －2－基)丙二酸二酯(43)的制备;产物在无机碱的 作用下发生酯水解反应，得到2－(1－(2－(4－甲氧基苯基)－1H苯并［d］咪唑－6－基)－1－丙酰－2 －基)丙二酸(44);在加热条件下进行脱羧反应，得 到4－(2－(4－甲氧基苯基)－1H－苯并［d］咪唑－ 6－基)－3－甲基－4－氧代丁酸(45);最后和水合 肼发生环合反应，得到匹莫苯丹化合物。总收率为 15%。与2000年前开发的匹莫苯丹合成工艺路线相 比，与该工艺优势在于:路线短，不涉及剧毒危险试 剂，不涉及硝化试剂，且收率高于同样不涉及硝化反 应的李胜斌等开发的匹莫苯丹合成工艺路线。其缺 点为起始原料5－(2－溴代丙酰基)－1，3－2H－苯 丙［d］咪唑－2－酮过于昂贵。[1]
图1 邹平等开发的匹莫苯丹合成工艺路线[1]
2.2：以匹莫苯丹副产物为起始原料。其技术路线为将合成匹莫苯丹得到的副产 物(化学名称为(5RS)－6－［1－(4－甲氧基苄 基)－2－(4－甲氧基苯基)－1H－苯并咪唑－6－ 基］－5－甲基－4，5－二氢－3(2H)－哒嗪酮，46) 溶于混合溶剂中，20～25℃下与硝酸铈铵(CAN)反应2～3 h，得到匹莫苯丹粗品;将得到的匹莫苯丹 粗品于有机溶剂中加热回流，冷却，过滤，干燥得到 匹莫苯丹。该工艺可以减少以乙酰苯胺、对氯苯甲 醛和邻苯二乙酸二胺为起始原料合成匹莫苯丹的工艺的成本，但如何得到纯品的匹莫苯丹副产物是 一个需要考虑的问题，如果可以解决，应该可以应 用于工业化生产。[1]
图2 匹莫苯丹副产物合成反应式[1]
图3 匹莫苯丹副产物转化反应式[1]
参考文献：
[1]. 赵乐凯等, 匹莫苯丹的合成工艺研究进展. 中国兽药杂志, 2020. 54(05): 第57-67页.
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