如何制备利伐沙班的中间体? ¹

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮是制备利伐沙班的中间体。利伐沙班是一种新型的口服抗凝剂，通过直接抑制活化凝血因子Xa来发挥抗凝作用，具有确切的抗凝效果，无需持续监测，安全性较高。2008年，利伐沙班在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司宣布利伐沙班已获得FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。然而，现有的利伐沙班制备工艺存在安全性低、原料价格昂贵和收率较低的问题。因此，急需一种价廉易得、操作简便、反应条件温和、绿色环保且提高收率的利伐沙班制备工艺。

制备步骤

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮的制备步骤如下：

S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g，0.39mol)加入(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加热至70℃反应4小时。将反应液倒入水(440ml)中，搅拌10分钟，观察到有白色固体析出。进行抽滤，然后将滤饼减压干燥，得到白色固体(73.6g，97.0％)；熔点为137～140℃，[α]D25-21.8°(c1，CHCl3)。

S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g，0.28mol)加入氯仿(330ml)中，在冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(122ml，3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g，55mmol)和20％氢氧化钠(110ml，3.36mol)溶液，搅拌反应2小时。反应结束后，加入氯仿(110ml)进行分液，然后用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮(65.6g，95.8％)；熔点为158～160℃，[α]D25-24.3°(c1，CHCl3)。

主要参考资料

[1] (CN108690010) 利伐沙班的制备工艺