2,6-二羟基苯甲酸作为重要的有机合成中间体，其合成方法备受关注。本文旨在探讨目前常见的2,6-二羟基苯甲酸合成方法及其在化学合成领域的应用价值。
背景：2,6-二羟基苯甲酸(2,6-DHBA)又名γ-雷琐酸（γ-Resorcylic acid），熔点为163℃～168℃，在水中结晶析出后含有一分子结晶水，其在自然结晶状态时 的晶体形状是白色针状晶体。由于2,6-二羟基苯甲酸具有三个相邻的取代基团，所以它具有较好的加工性能，被广泛地用于制备农药、医药、染料等。2,6-二羟基苯甲酸在有机溶剂和热水中具有较好的溶解性，2,6-二羟基苯甲酸与FeCl3发生颜色反应呈蓝紫色。
国外学者关于2,6-二羟基苯甲酸的研究起步较早，研究较多，合成方法完善，生产工艺成熟。国内学者对2,6-二羟基苯甲酸的研究起步较晚，研究2,6-二羟基苯甲酸的合成方法较多的主要有沈阳化工大学和上海有机化学研究所。合成方法的研究主要集中在合成溶剂的选择，合成温度、压力的选择，催化剂的选择及后处理工艺的优化几方面。
传统的2,6-二羟基苯甲酸合成方法主要通过高压无溶剂法或溶剂法向间苯二酚中引入羧基，随着时间的推移，人们不断改进完善传统方法，同时也探索采用新的合成路线、改变催化剂类型等方式，旨在提高反应对目标产物的选择性和产品收率，实现节能环保目标。根据起始反应物的不同，其合成方法有间苯二酚法、间二氯苯甲醛氧化法、2,6-羟基苯乙酸侧链氧化法、芳香基β-二酮光催化氧化法和酶催化羧化法等。
合成方法：
1. 间苯二酚法
利用间苯二酚为原料，在有机溶剂中加入碱金属碳酸盐，并向其中通入CO2气体，通过高温高压下的羧化反应来合成2,6-二羟基苯甲酸(2,6-DHBA)，具体的合成路线可参见图示。一般情况下，羧化反应会发生在羟基的邻位，而也会产生对位的衍生物（如副产物2,4-DHBA）。目标产物与副产物的生成比例受多种因素影响，包括反应温度、压力、溶剂、碱金属种类以及反应时间等。这种合成反应常被称为Kolbe-Schmitt法。
2. 间二氯苯甲醛氧化法
肖俊兰、王铁招等以2,6-二氯苯甲醛为原料，在有机溶剂中以氯气为氯化剂，通过氯化反应得2,6-二氯苯甲酰氯，再经水解、碱解、酸化制得1,2-DHBA，所得产物收率超过76%。该方法反应步骤多，中间过程产生氯化氢气体和碱金属硫酸盐废水，易造成设备腐蚀和环境污染。
3.非金属氧化物-2,6-二羟基苯乙酸侧链催化氧化法
Kalmode课题组采用了不同当量的碘化物，如N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、KI等作为催化剂或促进剂，以过氧化叔丁醇等作为氧化剂，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲胺、乙腈等作为溶剂来合成目标化合物。经过后处理，产率最高可达87%。该方法反应条件温和，副反应少，操作简单，但原料价格较高，合成路线的原子经济性不高。
4. 芳香基β-二酮的三联吡啶氯化钌-可见光双催化氧化法
Wang课题组的研究表明，以三联吡啶氯化钌、三联吡啶铁复合物等为光催化剂，可见光照射下苯甲酰丙酮与O2反应制备苯甲酸。将2,6-二羟苯甲酰丙酮加入溶剂乙腈中，同时添加4?分子筛、NaHCO3和[Ru(bpy)3]Cl，通入O2，在 20W蓝光LED灯照射下反应4 h，得到2,6-DHBA，产物收率为75%.
5. 间苯二酚酶催化羧化法
Pesci1课题组发现在(L)-抗坏血酸存在下，间苯二酚的 Kolbe-Schmitt反应制备2,6-DHBA具有较好的邻位定位选择性。他们在密闭高压釜中加入了间苯二酚、(L)-抗坏血酸和磷酸钾缓冲溶液(PH 8.0)，然后加压通入CO2，在40℃下保持压力8Mpa 反应24小时，得到的2,6-DHBA转化率仅为25%。
参考文献：
[1]唐蓉萍,张怀远,梁旭等. 2,6-二羟基苯甲酸合成研究进展 [J]. 化学工程与装备, 2021, (03): 209-210. DOI:10.19566/j.cnki.cn35-1285/tq.2021.03.107
[2]毕弋. 2,6-二羟基苯甲酸的合成[D]. 沈阳工业大学, 2015.
[3]鲁桂林,毕弋. 2,6-二羟基苯甲酸合成工艺研究 [J]. 辽宁化工, 2014, 43 (11): 1387-1389+1426.
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