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如何制备(R)-四氢呋喃甲酸并解决拆分剂问题? 1

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背景[1]

在医药领域中,(R)-四氢呋喃甲酸作为一种重要的中间体引起了人们的关注。P.C.Belanger等人在1983年的《(Can.J.Chem.61,1383(1983)》中首次报道了一种有效的拆分方法。然而,该方法使用了毒性极大、价格昂贵的马钱子碱作为拆分剂,并且存在产物收率低和拆分剂回收率低等问题。为了解决这些问题并使拆分过程适应工业化生产的需求,研究者们进行了大量的研究,包括拆分剂和反应溶剂的选择等。


(R)-四氢呋喃甲酸

应用[3]

(R)-四氢呋喃甲酸可用于制备阿夫唑嗪、特拉唑嗪等唑嗪类高血压药物,治疗前列腺癌药物,以及合成头孢类抗生素中间体和手性助剂(R)-乙酰四氢呋喃。目前国内只生产呋喃甲酸,尚未生产(R)-四氢呋喃甲酸,进口产品的价格高达4500元/kg,拆分后的R-四氢呋喃甲酸的价格更高达1500美元/b。由于国内对唑嗪类产品的研究活跃,生产厂家较多,对(R)-四氢呋喃甲酸的需求将会增加。

制备N-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺

在有机碱的条件下,3-卤代丙胺和(R)-四氢呋喃甲酸在溶剂中发生缩合反应,得到N-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(II),反应温度为-10℃~100℃,反应时间为6~28小时。

制备[2]

拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备

将D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇溶解在甲酸中,然后加入甲醛,反应温度为100℃,反应时间为6小时。反应结束后,加入盐酸,蒸发甲醛,调节溶液pH值,得到(+)-二甲氯霉胺。

(R)-四氢呋喃甲酸的制备

将(+)-二甲氯霉胺溶解在甲酸与乙酸乙酯的混合溶剂中,然后滴加(-)-2-四氢呋喃甲酸溶液,反应温度为60~70℃,反应时间为0.5小时。过滤得到(+)-胺·(-)酸盐晶体,经处理后得到(R)-四氢呋喃甲酸。

以上晶体经过一系列处理后,得到拆分剂(+)-二甲氯霉胺和(R)-四氢呋喃甲酸。

主要参考资料

[1] 王荣耕. (2002). 四氢呋喃甲酸. 精细与专用化学品, 10(20), 19-20.

[2] 刘文峥, 李正化. 2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠类化合物的合成[J]. 中国抗生素杂志, 1992(6):411-416.

[3] 刘波, 陈良, & 高剑南. 光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备.

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