波生坦一水合物是一种重要的有机化合物，其合成方法对于药物研究和开发具有重要意义。
简述：波生坦一水合物，药品Tracleer(波生坦片@)的活性成分，是一种内皮素受体拮抗剂，属于一类高度取代的嘧啶衍生物，其化学名为 4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺一水合物，结构式(I)如下:
现阶段，经美国FDA批准治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂仅有波生坦(bosentan，Tracleer)一个，它是肺动脉高 压治疗药物中的第一个口服制剂，也是该治疗领域最受益的药物之一。2001年12月5日首次在美国上市，如今已在全 球超过22个国家上市。波生坦可降低肺和全身血管阻力，在不增加心率的情况下增加心脏输出量。对患者右心室也有 明显保护作用，能有效缓解患者临床症状，阻止病情恶化。波生坦上市以来，以其确切的疗效，为挽救肺动脉高压患者生 命发挥了极其重要的作用。
合成：
（1）波生坦钠盐乙二醇溶剂合物的制备
将86.3g(153mmo1)4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶 -4-基]-苯磺酰胺钾盐(II)加至乙二醇钠(10当量)于乙二醇(1650g)的溶液中。将反应混合物加热至70℃反应约15小时。反应结束后，将混合物冷却至50℃，并加入波生坦钠盐乙二醇溶剂合物以产生沉淀。继续冷却至室温，并在该温度下陈化3小时，随后通过过滤收集固体，得到124.7g湿基础产物作为期望的粗制品。
（2）波生坦钠盐的制备
向乙醇 92%、丙酮5%和环已烷3%的混合物(300g)中加入纯的结晶波生坦钠晶种。开始搅拌，并将124.7g湿的粗制波生坦钠盐乙二醇溶剂合物加至悬浮液中。将该混合物加热至70℃约2小时，并接着在20℃冷却约1小时。重复该步骤并最终将悬浮液在约20℃再陈化5小时。过滤固体并用乙醇92%、丙酮5%和环已烷3%的混合物(115g)洗涤滤饼。在50℃真空干燥过夜后得到71.2g纯的波生坦钠盐晶体。
（3）波生坦-水合物的制备
首先，在353g丙酮中溶解40g波生坦钠盐，并添加8.48g盐酸。将析出的盐过滤后，通过蒸馏浓缩澄清溶液至体积减至190ml。随后，将混合物冷却至55℃，并在55℃下缓慢滴加58g去离子水。陈化2小时后，在1小时内将温度降至20℃，并在该温度再搅拌2小时。通过过滤收集析出的固体，并用水-丙酮1:1(38g)洗涤滤饼。在真空干燥后得到 39.4g 的期望产物。
参考文献：
[1]孙祖光，波生坦一水合物的绿色合成.浙江省，埃斯特维华义制药有限公司，2014-12-21.
[2]ZACH系统股份公司.制备波生坦一水合物及其中间体的方法. 2013-06-12.
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