如何合成(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯? ¹

简介

在有机化学中，(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯是一种含有两个氮元素的杂环类化合物。其中一个仲胺被叔丁氧羰基保护，属于不对称保护的一种。由于其合成难度较大，通常在合成过程中减少BOC酸酐的用量，并在后处理时将单保护基团和双保护基团拆分。这种化合物在医药领域中具有重要的应用价值。

制备

首先，在一个250ml的三口瓶中加入起始原料(2R)-L-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸（5g），并加入100毫升甲醇和115毫升二氯甲烷。在室温下搅拌10分钟后，滴加14毫升的三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2M正己烷溶液）。滴加完毕后，在室温下继续搅拌16小时。确认反应完毕后，以约35℃的温度进行减压浓缩，除去溶剂，得到产品的粗品，一般为油状物。通过硅胶色谱柱纯化，先用洗脱除去杂质，然后用5%甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯油状物2.55克，收率为48%。NMR光谱 (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.10 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.43 (m, 1H)；质谱 MH⁺245。

用途

如何制备4-(5-叔丁基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯（CAS NO.：866785-42-4）？

将(R)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯 (120 mg, 0.49 mmol) 和2-溴-5-三氟甲基-吡啶(133mg, 0.59 mmol) 溶解在2.0mL无水甲苯中。在另一个配备隔膜泵的小瓶中，放置三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（22 mg，0.024 mmol）、1,3-双（2,6-二异丙基苯基）氯化咪唑鎓（42 mg，0.1 mmol）)和叔丁醇钠(57mg, 0.59mmol)。这个“催化”小瓶配备了磁力搅拌棒并用干燥的氮气冲洗。接着将反应物溶液转移到“催化”小瓶中并将混合物在100℃搅拌5小时。在此期间之后，将混合物与20mL正己烷/乙酸乙酯(2:1)混合并通过硅藻土垫。将所得滤液真空蒸发并使用快速二氧化硅色谱法(0-20%乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到110 mg (58%) (R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.38 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.89-4.68 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.95 ( dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 9H)。

如何制备2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（CAS NO.：1030377-21-9）？

将L-叔丁基2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸盐(2.55g)溶解在四氢呋喃(70ml)中，保温40℃滴加氢化铝锂（1M四氢呋喃溶液，26ml），滴加完毕将反应升温至室温。搅拌反应1小时，然后冷却至0℃并依次加入水(1ml)、氢氧化钠(2N，1ml)和然后水(2ml)来淬灭。淬灭后过滤并真空浓缩，得到(2R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.37g，100％)；核磁共振谱(DMSO-d6,373K) 1.40 (s, 9H), 2.58 (m, 1H), 2. 82 (m, 3H), 2.92(bs,1H),2.98 (d,1H),3.43 (m，1H），3.65（m，2H），3.80（m，1H）；质谱 MH⁺：217。

参考文献

【1】中国专利WO2005/26152（A1）

【2】美国专利US2005/234046（A1）

【3】中国专利WO2005/26152（A1）