如何制备异噁唑-3-羧酸乙酯? ¹

异噁唑作为一种具有广泛药理学活性的杂环结构，已经引起了药物化学领域的广泛关注。它在抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗病毒和杀螨等方面显示出活性。异噁唑-3-羧酸乙酯是一种常用的反应物，用于制备具有活性的2-氨基-3-(3-羧基-5-甲基-4-异恶唑)丙酸。

制备方法

传统的合成方法主要包括通过将羟胺类化合物与炔烃进行环加成反应，或者将腈类化合物与端基炔烃进行偶极环加成反应。然而，这些方法存在副产物多、收率低等缺点，并且不能直接适用于多酚羟基苯基取代的异噁唑的合成。

本文介绍了一种以苯乙酮为起始物料，利用氢化钠与草酸二乙酯进行缩合反应得到烯醇型中间体，再与盐酸羟胺直接缩合得到3-异恶唑羧酸乙酯的合成方法。

图1 异噁唑-3-羧酸乙酯合成反应式

实验操作：

1. 合成2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯

将苯乙酮溶解在无水甲苯中，加入氢化钠并搅拌，然后逐滴加入草酸二乙酯。将混合液加热回流反应，冷却后酸化，进行萃取、洗涤、干燥和纯化等步骤，最终得到2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。

2. 合成3-异恶唑羧酸乙酯

将2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯溶解在乙醇中，加入盐酸羟胺进行反应，冷却后过滤、洗涤，最终得到3-异恶唑羧酸乙酯。

参考文献

[1] WO 2004/058763 A1