利巴韦林是一种广谱抗病毒药物,其化学名为Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺。它通过抑制单硝酸、次黄嘌呤核苷脱氢酶的活性,干扰DNA的合成,阻止病毒复制,对多种DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。利巴韦林无交叉耐药性,无诱导干扰素作用,但具有免疫抑制作用。
利巴韦林于1972年由Witkowski等合成,1986年获得美国FDA批准上市,主要用于气雾罩治疗婴幼儿合胞病毒感染。1998年7月,其适应证得到扩大。
利巴韦林的生产可以采用发酵法、酶促法和化学法。
发酵法的缺点是需要每次培养菌体,培养时间长,生产效率低,产生多种副产物,纯化困难。
酶促法需要较难获得的核糖磷酸和昂贵的纯酶。利巴韦林的产率受到核苷磷酸化酶活性的限制,以及以肌苷作核糖供体时产率低于85%。
化学合成是一种常用的利巴韦林制备方法。例如,可以通过在磷酸二(对硝基苯基)酯存在下,将3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1:1混合物在160-165°C下熔融来制备利巴韦林。然而,这种方法的产率低于理论值,存在大量副产物,成本较高。
一种优化的利巴韦林制备方法包括以下步骤:
A、以肌苷为原料,加入酸和催化剂I进行酰化反应,生成四乙酰核糖;
B、将步骤A的四乙酰核糖和1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯分别用活性炭处理后混合,然后加入催化剂II进行缩合反应得到缩合物;
C、将步骤B的缩合物在氨和甲醇中氨解生成利巴韦林粗品;
D、将步骤C的利巴韦林粗品进行精制处理得到利巴韦林纯品。
在步骤A中,催化剂I是NaSiO3与Na2HPO4的混合物,酸可以是醋酐、醋酸中的一种或两种。步骤B中的催化剂II是经过活性炭处理的磷钨钼杂多酸,然后用氨水对其进行表面处理。