如何制备2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯并应用于抑制血管粘附蛋白(VAP)-1? ¹

2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯是一种有机中间体，可用于Suzuki等金属偶联反应，同时也可用于制备血管粘附蛋白(VAP)-1抑制剂。

制备方法

方法一

将5-溴-2-氰基吡啶(0.50g，2.73mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.76g，3.0mmol)和KOAc(0.34g，4.10mmol)的1，4-二噁烷 (10.0mL)溶液脱气，然后加入三环己基膦(0.091g，0.33 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.14g，0.14mmol)，反应混合物加热并保持2小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，滤液浓缩，得到粗制残余物，该粗产物可直接用于后续步骤。MS：231.10(M+H)+。

方法二

将5-溴-吡啶-2-甲腈(2g,10.92mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加双频哪醇合二硼烷(3.33g,13.11mmol)和乙酸钾(1.6g,16.39mmol)，将反应混合物脱气，添加三环己基膦(0.4g,1.42mmol)和 Pd2(dba)3(0.5g,0.546mmol)，加热至90℃，过夜。用水和乙酸乙酯稀释，分离有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到粗制物，通过柱色谱纯化，得到纯化的2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯。

应用领域

2-氰基吡啶-5-硼酸频那酯可用于制备新型三唑酮衍生物，这些化合物对血管粘附蛋白(VAP)-1具有抑制活性。血管粘附蛋白1(VAP-1)是一种氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，在人体血浆中大量存在。VAP-1是一种胞外酶，包含短的胞质尾巴、跨膜结构域和包含活性中心的细胞外结构域，该细胞外结构域具有大和高程度的糖基化。另外，VAP-1不仅以膜结合形式存在于内皮中，也能以可溶形式存在于血清中(可溶VAP-1，sVAP-1)。该形式显示为从膜结合VAP-1裂解的产物，并且似乎具有与组织结合形式相似的特性。目前还已经报道了VAP-1通常储存在内皮细胞的细胞内颗粒中，但是当响应于炎性刺激引起炎性反应时，其易位到细胞膜上，并且表达上调，因此，它在发炎的组织中的表达比在正常组织中更强烈。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2009074812, 18 Jun 2009

[2] PCT Int. Appl., 2013134061, 12 Sep 2013

[3] PCT Int. Appl., 2019180646, 26 Sep 2019