如何合成3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸? ¹

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸是一种重要的抗生素氟氯西林钠的中间体，也被称为氟氯西林-杂质D。

现有的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸的化学合成方法存在一些问题。例如，采用三氯氧磷作为氯代试剂会导致设备腐蚀严重，产生大量含磷的废水，难以处理，造成环境污染。另外，氯化亚砜法工艺会产生大量二氧化硫，处理困难且费用高。此外，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对设备密封性要求高，投资也较大，且反应周期长，生产安全性差。

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸

如何应用该化合物？

该化合物可以用于制备3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-异恶唑甲酰氯。

制备方法如下：

将3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸、双(三氯甲基)碳酸酯和四甲基脲加入反应釜中，搅拌均匀后，在室温下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统。然后升温到110℃，回流反应2小时。反应结束后，减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。

经过上述步骤，可以得到产物26.22克，收率为95.7％，熔点为48～52℃，含量(GC)为99.9％。1H-NMR(CDCl3)的峰位为2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。

主要参考资料

[1] 陈志卫, 闫伟华, & 苏为科. (2008). 3-(2'-氯-6'-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成. 中国现代应用药学, 25(4), 308-309.

[2] 戴立言, 陈英奇, & 吴兆立. (2001). 替马沙星中间体7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改进. 高校化学工程学报, 15(5), 468-471.

[3] 周改平. (2013). 氟氯西林钠的合成工艺. 山西医药杂志(12), 1429-1430.