本文将探讨多种合成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的方法，通过对不同合成路线的比较，读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。
背景：西洛他唑，又称6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，是由日本大冢株式会社制药公司研发成功的一种新型药物。该药物于1988年获准上市，主要用于抑制血小板聚集，具有抗栓作用，常用于治疗慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部性疾病。6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮是合成西洛他唑的重要中间体，同时也是合成抗坏血栓药、消炎药、哮喘药的重要中间体。
合成：
1. 方法一：
以对甲氧基苯胺为起始原料，与3-氯丙酰氯反应得到目标产物，其合成路线如下：
但该方法催化剂使用量大，工业化生产成本较高，且反应过程产生了大量的氯化氢气体、废酸和三氯化铝废水，对环境污染极大，不符合绿色化学的生产理念，不适合大面积推广生产。
2. 方法二：
以苯胺与3-氯丙酰氯反应，经环合、硝化、还原、重氮化得到目标产物，合成路线如下：
该方法反应步骤路线较长，要使用硝化反应，反应进程难以控制，最终产物收率低，且会造成不小的环境污染，不适于工业化生产。
3. 方法三：
在氮气保护下，以3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺为原料，在反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，加入离子液催化剂，催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.05～0.2：1，反应温度为20～30℃，反应时间1～3小时。反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
具体实验操作为：在氮气保护下，调配离子液催化剂，在500ml的烧瓶中加入55g盐酸三乙胺和200ml正庚烷，边搅拌边将54.3g无水氯化铝缓慢加入，升温，连续搅拌2小时，冷却后分离，下层为离子液催化剂，收集置于干燥器中保存；在2L的烧瓶中加入213.5g3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，加入800mlN,N-二甲基乙酰胺，搅拌，反应温度维持在25℃，再缓慢加入32g氯铝酸离子液体[Et3NH]Cl-AlCl 3 ，室温下反应1小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮140.5g，HPLC纯度99％以上，收率86.2％。
参考文献：
[1]湖南复瑞生物医药技术有限责任公司. 一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法. 2020-06-16.
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