本文旨在探讨利用2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺合成达沙替尼的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的重要中间体。
文献报道的达沙替尼合成方法主要有: (1) 以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料, BOC酸酐保护氨基后, 分别经酯水解、酰胺化反应、脱保护后与4, 6-二氯-2-甲基嘧啶及N-羟乙基哌嗪亲核缩合, 得到达沙替尼。 (2) 以2-氯-6-甲基苯胺 (Ⅰ) 为起始原料, 与 (E) -3-乙氧基丙烯酰氯 (Ⅱ) 反应得 (E) -N- (2-氯-6-甲基苯基) -3-乙氧基丙烯酰胺 (Ⅲ) ,Ⅲ与N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) 、硫脲连续反应得2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基) -5-噻唑甲酰胺(Ⅴ) , Ⅴ与4, 6-二氯-2-甲基嘧啶进行亲核反应得2- (6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基) -N- (2-氯-6-甲基苯基) -5-噻唑甲酰胺 (Ⅵ), Ⅵ最后与1- (2-羟乙基) 哌嗪缩合得到达沙替尼 (Ⅶ),总收率约52%。(3) 2-氯噻唑与2-氯-6-甲基苯基异氰酸缩合, 经4-甲氧基苄基氯保护后, 与4, 6-二氯-2-甲基嘧啶进行亲核取代、脱保护后, 再与羟乙基哌嗪缩合得到达沙替尼, 总收率61%。
合成达沙替尼：
（1）2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺的合成
在大小合适反应罐中，加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺、4,6-二氯-2-甲基嘧啶9 kg、四氢呋喃65.4 kg，控温0～5 ℃，缓慢滴加已配制的叔丁醇钠四氢呋喃溶液。控温5±2 ℃搅 拌反应。（展开剂为氯仿:甲醇=7:1，自控温反应其每15 min检测一次，反应终点为原料点（环合物中间体）点消失，波长：254 nm）。控温5±2 ℃，滴加浓盐酸至pH5～6，析出黄色固体搅拌15 min复测pH无变化，搅拌析晶2 h。放料离心，滤饼用132 kg 饮用水淋洗后甩干，湿品平铺于热风循环干燥箱内，控温45±5 ℃热风干燥至干燥失重 ≤2%，收料，称重，得2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺。
（2）达沙替尼的制备
大小合适的反应罐中加入将80 kg 二甲基亚砜，8 kg 烃化物中间体，9.25 kg 1-（2-羟乙基）哌嗪，5.28 kg N,N-二异丙基乙胺，升温至80±5 ℃保温搅拌反应。（每15 min检测一次，展开剂为氯仿:甲醇=7:1，反应终点为原料点（烃化物）消失，波长：254 nm）。反应液滴加冷冻饮用水160 kg，析出固体，控温15～20 ℃析晶1h。放料离心，滤饼用96 kg 饮用水洗涤后甩干。湿品平铺于热风循环干燥箱内，控温40±5 ℃热风干燥至水分≤1.5%，收料，称重，得达沙替尼粗品。
（3）精制
向大小适合的反应罐中加入计算量的乙醇和纯化水，搅拌下加入达沙替尼粗品，加热，升温至80±5 ℃，搅拌澄清后通过过滤器压滤至另一干燥洁净反应罐，滤液缓慢降温，控温10±2 ℃搅拌析晶1 h。放料离心甩干，得达沙替尼精制1湿品，收料并送样检测。
（4）干燥
湿品平铺于热风循环干燥箱内，控温40±5 ℃热风干燥至水分3.0~4.5%，收料，称重，得达沙替尼成品。
参考文献：
[1]梁根浩. 达沙替尼合成综述 [J]. 浙江化工, 2020, 51 (04): 13-15.
[2]戚厚磊. 抗肿瘤药物达沙替尼的合成[D]. 佳木斯大学, 2015.
[3]黄睿,何小兵,陈中豪等. 达沙替尼的合成研究 [J]. 化学与生物工程, 2013, 30 (10): 48-50.
[4]臧佳良,陈一芬,冀亚飞. 达沙替尼的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40 (05): 321-323.
1
