如何制备沙库比曲的关键中间体? ¹

背景及概述^[1]

(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸是制备沙库比曲的关键中间体。沙库比曲和缬沙坦以1：1的比例组成复方药物Entresto。Entresto是一种用于减低慢性心力衰竭患者心血管死亡和住院风险，以及减少射血分数的首创新药，于2015年7月经FDA批准上市。

制备^[1]

步骤一、(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸的制备方法：

在500mL三口瓶中加入20g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸，8g盐酸羟胺，9.5g乙酸钠和无水甲醇，加热至反应完全。将反应液浓缩，向浓缩后的残余物中加入水和THF(体积比为7：3)的混合溶剂，充分搅拌并用冰水冷却，过滤，烘干后得类白色固体，重量为22.5g，收率为98％。核磁数据及色谱分析结果显示产品为顺反构型的混合物。

步骤二、(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法：

在氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯，30mL甲醇，120mg[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至4.0MPa，加热至40度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，将反应液浓缩至干，加入3M LiOH，加热回流反应，反应完成后加入二碳酸二叔丁酯，反应完成后用二氯甲烷萃取，水相用6M盐酸调节PH＝2-4，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后得白色固体，收率80％，光学纯度de＝97.8％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710697373.2 沙库比曲及其中间体的制备方法