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如何应用N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐进行多非利特的合成? 1

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【背景及概述】[1]

在化学式C9H13ClN2O2和分子量209.28600的N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐(CAS号:166943-39-1)中,其熔点为222-227ºC,沸点为335.8ºC(760 mmHg),蒸气压为8.36E-05mmHg(25°C)。如果吸入该化合物,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,应就医;如果眼睛接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,应立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对于保护施救者的建议是:将患者转移到安全的场所,咨询医生,并在条件允许的情况下向现场医生展示该化学品的安全技术说明书。如果发生泄露,应尽量将泄漏液体收集在密闭容器中,使用沙土、活性炭或其他惰性材料吸收,并将其转移到安全场所,禁止冲入下水道;如果泄漏量较大,应构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,使用泡沫覆盖,抑制蒸发,使用防爆泵将其转移至槽车或专用收集器内,然后回收或运至废物处理场所处置。

【应用】

N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐是一种医药中间体,可用于合成其他具有一定生物活性的化合物,如多非利特。多非利特是一种针对心房颤动的口服抗心律失常药物,由美国Pfizer公司开发,具有较高的逆转为窦性心律的作用。它于2000年5月在美国首次上市,属于第III类抗心律失常药物。多非利特的抗心律失常作用机制是通过抑制快速钾电流(Ikr)增加动作电位持续时间(QT间期)来发挥作用。经过1999年美国食品药品管理局(FDA)的批准,该药物被广泛应用于治疗和预防房性节律障碍和阵发性室上性心动过速,尤其对于转复新近发生的心房颤动和心房扑动具有较好的疗效。此外,多非利特还可用于预防室性心动过速的发生,缓解心力衰竭患者的病情。它具有疗效显著、不良反应相对较小等优点,是一种作用强、选择性好的抗心率失常药。N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐作为多非利特的合成重要中间体,其应用举例如下:

1. 使用N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐游离碱作为原料,引入一个甲磺酰胺基团,然后进行对接和还原,最后引入另一个甲磺酰胺基团,制得最终产品多非利特。

2. 使用N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐游离碱作为原料,先合成二硝基物,然后进行还原,再经过甲磺酰化反应,最后制得最终产品多非利特。

【主要参考资料】

[1] 高传夫;高雪松 制备多非利特(Dofetilide)的新方法. CN02117190.4,申请日2002-04-25

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