如何合成(S)-(-)-2-溴-1-α-甲基苯甲醇? ¹

合成光学活性药物的重要中间体(S)-(-)-2-溴-1-α-甲基苯甲醇是一种手性仲醇，通常通过邻溴苯乙酮的选择性还原来制备。

制备方法

报道一

(S)-(-)-2-溴-1-α-甲基苯甲醇的不对称合成方法如下：

将0.5mmol的1-(2-溴苯基)乙醇加入试管中，加入二丙二醇二甲醚1.5mmol，并充入氧气球，反应温度为120℃，反应时间为12小时。将甲酸钠2.5mmol加入反应体系，再加入0.0025mmol的催化剂B。加入甲醇：水(3:1)4mL，并进行3次氮气置换。反应温度为50℃，反应时间为12小时。反应结束后用水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并浓缩至干燥。通过石油醚：乙酸乙酯(10:1)的柱层析分离，得到(S)-(-)-2-溴-1-α-甲基苯甲醇，产率为91％，ee值为88％。HPLC分离条件为手性柱大赛璐OD-H柱，流动相为正己烷/异丙醇(97:3)，流速为1.0ml/min，波长为215nm，温度为25℃，t1=20.63min，t2=23.05min；1H NMR(400MHz,CDCl3): δ=7.61-7.52 (m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.24(q,J=6.4Hz,1H),2.85(s,1H), 1.48(d,J=6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3): δ=144.7,132.6,128.8,127.9, 126.7,121.7,69.1,23.6。

报道二

在100mL Schlenk瓶中加入苯基二氯化钌(〔RuCl2beneze〕2)(0.05mmol，25mg)和桥联手性双膦配体(Rax)-BuP(0.105mmol，64.3mg)，并加入N，N-二甲基甲酰胺6mL。在氮气保护下，反应温度为100℃，进行搅拌反应。冷却至室温后，加入手性二胺(R，R)-DPEN(0.105mmol，23mg)，继续在该温度下搅拌反应。减压蒸馏溶剂，加入二氯甲烷溶解固体物，浓缩溶液。在浓缩液中加入己烷，产生棕黄色沉淀，过滤后减压蒸馏溶剂，得到土黄色固体，即为钌催化剂前体。钌催化剂前体的31P NMR(CDCl3，202MHz)为δ=47.5ppm(s)。

在100mL Schlenk瓶中加入钌催化前体(0.0025mmol，2.5mg)和叔丁醇钾0.114mmol，正丁醇1mL，室温搅拌溶解。加入邻溴苯乙酮(2.5mmol，0.34mL)，转移至30mL带搅拌的高压釜中，在氢气气氛下，反应温度为20℃，搅拌反应48小时。放空釜内的氢气，进行快速柱层析后减压浓缩。通过气相色谱测得反应转化率为99wt％，产物为89％ee的(S)-(-)-2-溴-1-α-甲基苯甲醇。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910258055.5 一种去外消旋化合成手性醇的方法