如何制备(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪? ¹

背景及概述^[1]

背景及概述部分介绍了(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪是一种有机中间体，可以通过一步反应由(S)-2-甲基哌嗪与Boc₂O制备得到。

制备方法^[1-2]

报道一、

报道一部分介绍了制备(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的具体步骤。首先，在反应瓶中加入水(500g，5w/w％)，然后在搅拌中加入(S)-2-甲基哌嗪(100g，998.4mmol，1当量)。接着，在搅拌中加入HCl(36％水溶液，102.1g，1008mmol，1.01当量)和甲醇(200g)。在15-25℃的条件下，将Boc2O(222g，1008mmol，1.01当量)在甲醇(200g)中的溶液逐滴加入反应瓶中，并在20-30℃下搅拌18小时。然后，将烧瓶内容物在40-50℃下真空蒸发至干，形成残留物。将水(500g)加入残留物中，并在搅拌1小时后过滤。将收集的固体用水(50g)洗涤，并用乙酸乙酯(500mL)萃取水性滤液。将萃取的水相用30％NaOH调节至pH超过12，并用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。将有机相用盐水(500g)洗涤两次，然后用无水Na2SO4干燥。将干燥的混合物过滤，并用乙酸乙酯(100mL)冲洗收集的固体。最后，在50-60℃下真空浓缩至干，并在65-75℃下在高真空(5mm Hg)浓缩3小时，得到纯度为97.7面积％，含量测定为95.9％，产率为76.4％的(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪。

报道二、

报道二部分介绍了另一种制备(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的方法。首先，在2-甲基哌嗪(10g，100mmol，1当量)的乙醇(200mL)搅拌溶液中加入DIPEA(43.5mL，250mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后，在0℃下加入Boc酸酐(21.8mL，100mmol，1当量)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程，可以确定形成非极性斑点。将反应混合物浓缩并溶于DCM(200mL)，然后用水(2×80mL)洗涤，接着用盐水溶液洗涤。合并的有机层用NaSO干燥，减压浓缩，以得到粗品(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(20g，粗产率100％)，为黄色液体。TLC检测结果为MeOH：DCM(0.5：9.5)；R＝0.3。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780076739.2 制备BTK抑制剂的方法

[2] From PCT Int. Appl., 2017147700, 08 Sep 2017